[发明专利]S型和R型四氢化萘酰胺类抗肿瘤化合物和其药学上可接受的盐或前药及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的四氢化萘酰胺类化合物和其药学上可接受的盐或前药及制备方法及用途。 

背景技术

伊马替尼竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子(PDGF)受体。伊马替尼可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用来减少来自GIST的细胞系(GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到1μmol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。 

2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病，2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。 

其结构为： 

环苯替尼为伊马替尼经结构改造获得的，具有与伊马替尼同样靶点的新化合物，但其药理作用明显好于伊马替尼，其合成和药效学评价在CN102295635A专利中得到论述，其结构为： 

环苯替尼经分子与Bcr-Abl激酶对接研究表明：c-Kit激酶合环修饰导致局部疏水性增强以及柔性的降低。疏水性的增强，使合环部分与Val379、Leu298、Ile293、Leu354、Val289以及Phe359组成的疏水口袋产生了比较强的疏水相互作用，并导致合环部分向该疏水区域发生移动，这可能是受体与配体之间相互作用力增强的原因。此外，合环也导致了配体柔性的降低，也可能对受体配体相互作用的增强有一定的促进作用，环苯替尼与Bcr-Abl激酶之间的氢键相互作用、Pi-Pi相互作用以及Pi-Sigma相互作用，见附图1。 

环苯替尼经分子与c-Kit激酶对接研究表明：对环苯替尼与c-Kit激酶之间的氢键相互作用以及Pi-Pi、Pi-Sigma相互作用进行了分析，如图所示。从图中可以看出，Thr670、Glu640和Cys673的侧链分别与环苯替尼形成了氢键相互作用，Tyr672的侧链苯环与环苯替尼形成Pi-Pi相互作用，而Lys623、Val603和Leu595则与环苯替尼形成了Pi-Sigma相互作用，环苯替尼与c-Kit激酶之间的氢键相互作用、Pi-Pi相互作用以及Pi-Sigma相互作用，见附图2。 

伊马替尼有明显的不良反应，多数患者在服用本品期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状，常难以明确它们的因果关系。 

在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1％，加速期中约占2％，急变期占5％。 

在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4％。 

CML和GIST病人发生的不良反应相似，只有两种例外：GIST病人发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST病人中观察到在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心(50～60％)，呕吐，腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。 

所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47～59％和7～13％，其中严重者分别为1～3％和1～2％。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。曾有青光眼的个别报告，与水潴留有关。也有胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用本品、使用利尿剂或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良事件的发生率与剂量有一定关系，多见于剂量＞600mg/天时。 

当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症。 

对于环苯替尼其药物研究正在进行，未发现严重的不良反应。 

发明内容

为解决以上问题，本发明的目的是提供比伊马替尼和环苯替尼具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，及治疗窗宽的抗肿瘤化合物S型或R型四氢化萘酰胺类化合物和其药学上可接受的盐或前药。 

本发明的另一目的是提供抗肿瘤化合物S型或R型四氢化萘酰胺类化合物和和其药学上可接受的盐或前药的制备方法及其应用。