[发明专利]聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于改性聚乙二醇及其制备技术领域，具体涉及一种含磷酸二氢根或膦酸二氢根的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯及其制备方法。

背景技术

聚乙二醇作为一类亲水性聚合物，不仅因其具有良好的生物相容性在医用材料领域有广泛的应用，且聚乙二醇和聚丙交酯、聚丙二醇、聚己内酯等的嵌段聚合物在药物缓释领域也得到了广泛的应用(傅经国、王九成等。世界最新医学信息文摘，2003，2(5)：821-824)。而将聚乙二醇接枝在聚合物表面，还可大大提高聚合物的血液相容性(胡小洋、陈红等。高分子材料科学与工程，2007，23(6)：127-131)。如将聚乙二醇接枝在多肽或蛋白质上可以屏蔽其表面的抗原决定簇，从而克服蛋白或多肽的免疫原性，但同时又保留其生物活性。另外，将聚乙二醇接枝在不溶性药物上，可以提高药物的水溶性，从而更易被吸收(Francesco MV.Biomaterials，2001，22：405-417)。

虽然聚乙二醇一般是带端羟基，但为了不同的改性目的，现已有端羧基、端氨基、端异氰酸酯基或端环氧基聚乙二醇的商品化产品，并在蛋白改性等方面得到了广泛的应用。如含羧基和氨基的聚乙二醇可以很方便的接枝到蛋白质分子链上。但在骨修复材料领域中，由于羟基磷灰石[Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]这类含钙矿物质为人体骨的无机成分，而羟基磷灰石常常以粉体的形式和高分子材料形成复合材料作为骨修复材料使用，因此，羟基磷灰石粉体在聚合物中的分散以及两相之间的相互作用如何是制备高性能复合材料的关键因素。而目前还没有能以其分子链的一端含有的磷(膦)酸二氢根基团和羟基磷灰石的钙结合，另一端能够以长链与高分子发生相互作用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯来作为羟基磷灰石的改性剂，以提高羟基磷灰石粉体在聚合物中的分散以及两相的相互作用。因此，有必要开发聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯聚合物，为含钙的矿物提供新的表面改性剂。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种新的聚乙二醇衍生物——聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯。

本发明另一目的是提供一种上述聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的制备方法。

本发明提供的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯，其结构通式为：

或者

其中R₁为CH₃CH₂O-、HO-、H₂N-或HOOC-中的任一种；R₂为-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂O-；n为2～200的正整数，优选3～50的正整数。

当结构通式为(II)且R₂为-CH₂CH₂-时，所得的聚乙二醇的端基为膦酸二氢根，称为聚乙二醇膦酸二氢酯；其余情况下所得的聚乙二醇的端基为磷酸二氢根，称为聚乙二醇磷酸二氢酯。

本发明提供的上述聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：

1)先将2～20摩尔份的磷酰化试剂溶解在第一溶剂中，然后在冰浴和搅拌条件下加入1摩尔份的单端羟基聚乙二醇，并使单端羟基聚乙二醇的用量为第一溶剂重量的9～40％，真空条件下反应3～48小时，用石油醚析出、洗涤，即得聚乙二醇磷酰化中间体；

2)向上述聚乙二醇磷酰化中间体中加入5～30摩尔份的水，在25～70℃反应0.5～5小时，减压蒸干，乙醚洗涤后，用氯仿洗涤或硅胶层析柱分离，即得结构通式为(I)的聚乙二醇磷酸二氢酯。

但当该方法的工艺步骤和条件如下时：

1)先将1摩尔份双端羧基聚乙二醇溶于第二溶剂中，并使双端羧基聚乙二醇的用量为第二溶剂重量的10～30％，然后依次加入1.05～1.20摩尔份的N-羟基丁二酰亚胺和1.05～1.20摩尔份的二环己基碳二亚胺，于室温下反应12～24小时，滤出沉淀二环己基脲，得A液；

2)将0.2～0.5摩尔份的氨乙基磷酸或氨乙基膦酸溶于水中，水与第1)步中第二溶剂溶剂的质量比为0.5∶1～1∶1，然后加入以氨乙基磷(膦)酸摩尔份计2倍的NaHCO₃，得B液；