[发明专利]一类野黄芩苷元氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一类新型的野黄芩苷元衍生物，具体涉及野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法和在制备预防或/和治疗各种因乙酰胆碱酯酶或/和自由基介导所引起的症状或疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病（早老性痴呆）等神经退行性疾病。

背景技术

血管性痴呆（Vascular Dementia, VD）是由各种类型的脑血管疾病（包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等）所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括：认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。

近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度减低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时，也发现一些乙酰胆碱酯酶抑制剂如：HuperzineA和Revastigmine，可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复。这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。

灯盏花是菊科飞蓬属植物短葶飞蓬Erigeron Breviscapine（vant）Hand Mass的全草，又名灯盏细辛、灯盏菊等，主要分布于我国南方各地。二十世纪70年代经临床验证，证明灯盏花粗提物对高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞多发性神经炎、慢性珠网膜炎及其后遗症具有明显疗效，由此引起人们对灯盏花粗提物有效成分研究的广泛兴趣。经过多年研究，从灯盏花中分离鉴定了多种化学成分，如：吡喃酮类、黄酮类、内酯类、氨基酸类、多糖类等，并发现灯盏乙素（又名：野黄芩苷）是灯盏花提取物的主要活性成分，其粗提物作为心脑血管治疗药物已用于临床；研究表明，灯盏乙素还具有抗肿瘤、抗HIV病毒、抗肝纤维化、抗老年痴呆、神经保护等广泛药理活性。

研究发现，采用灯盏花素治疗VD 20天后，简易智能状态检查表（MMSE），生活功能量表（ADL），长谷川痴呆量表（HDS），痴呆严重程度临床评定量表（WMS）评分均有显著改善，且全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原等血液流变学指标均下降，与对照组比较有显著性差异，同时，过氧化物歧化酶（SOD）明显上升，丙二醛（MDA）明显下降。表明灯盏花素对VD的治疗可能通过改善脑循环，增加血供，抑制再灌注蛋白激酶的激活及抑制Ca²⁺超载、减少自由基、减少兴奋性氨基酸的释放等途径阻止细胞凋亡，减轻脑缺血再灌注损伤而起作用；同时组织学染色发现灯盏花素减少了海马CA1区细胞病理改变，如：细胞核固缩、细胞内水肿及椎体细胞层排列混乱等，证明了灯盏花素使血管性痴呆大鼠的症状得到改善，防止了由自由基引起的神经元损伤和钙离子增多，对于脑血管和血管性痴呆具有神经保护作用。

此外，灯盏花素还可用于治疗老年痴呆。用灯盏花素片治疗老年痴呆，治疗组总有效率62.85%，对照组（喜得镇）总有效率36%，两组对比有显著差异；并且还发现，灯盏花素能明显改善东莨菪碱所致的小鼠学习、记忆障碍，明显改善乙醇所致的大、小鼠记忆再现障碍，并使二者的学习能力明显加强，与脑复素（脑活素，脑蛋白水解物）比较，作用相近或稍强。