[发明专利]一种中间体BOPTA的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种中间体BOPTA(4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)的制备方法，该中间体可用于生产钆贝葡胺。

背景技术

螯合剂与特定的适合金属的配合物已在以下诊断技术中用作造影剂：X射线显影、核磁共振显影(M.R.I.)和闪烁法。特别是，核磁共振显影是一种用于医学实践中更新的强有力的诊断方法，它主要利用顺磁的药物组合物，优选含有二价或三价的顺磁金属离子与氨基酸的螯合配合物或它们的衍生物或类似物。

钆贝葡胺(Gadobenante dimeglumine，Gd-BOPTA，商品名莫迪司，Multihance)是一种新型的顺磁性钆螯合剂，它由意大利Bracco公司首先推出，于1992年投入临床试验，至今已经完成了临床I、II、III期试验，进入了临床应用阶段。特殊的分子结构和生化特性决定了Gd-BOPTA在疾病诊断，特别是中枢神经系统和肝脏疾病诊断中的优势。Gd-BOPTA是一种由顺磁性钆离子和螯合剂BOPTA结合的新型对比剂，为钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)的衍生物，即在Gd-DTPA分子上添加苯环后得到。Gd-BOPTA的分子量相对较大，为1058.16，其理化性质除了粘滞度稍高外，其余与Gd-DTPA大致相似，而Gd-DTPA经广泛的临床实践证实是安全的。

由于Gd-BOPTA中含有苯氧基Bo(bezyloxymethyl)，属于芳香环类化合物，具亲脂性，可与血浆蛋白尤其是白蛋白发生可逆性结合，从而使Gd-BOPTA的弛豫率明显高于其他钆类顺磁性对比剂，Gd-BOPTA对组织的强化程度明显高于相同剂量的Gd-DTPA。同时，由于Gd-BOPTA分子中含有具亲脂性的苯环，该苯环可使肝细胞选择性地吸收Gd-BOPTA分子，并将其从胆系排泄，因而Gd-BOPTA亦可作为肝脏特异性对比剂。

结构式如式(I)所示的螯合剂的合成方法在EP230893中报道，该合成方法是由二亚乙基三胺出发，合成路线如下：

在该合成方法中，总是观测到化合物(IV)的生成，作为由缩合反应产生的二次产物，它们从阴离子树脂柱上的含有DETA的含水洗脱液中回收，浓度10％。酸性洗脱液随后的浓缩必需在受控的温度下(40℃)进行，以避免化合物(IV)的生成，并且生成的BOPTA产物的纯度不高。

在专利CN99807991中报道的合成工艺在为了避免化合物(IV)的大量生成的方面作出较大的改进，其合成路线如下：

在步骤a)中，在50-70℃和PH值约12(通过加入碱金属或碱土金属(Me)的氧化物或氢氧化物达到)下，式(II)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钾盐与DETA(比(II)过量6-7倍摩尔量)反应，得到新化合物相的金属阳离子化合物(III)的水溶液。送入OH-型的强阴离子树脂中，然后用水和NaCl/HCl溶液洗脱，然后送入聚苯乙烯为基础的大孔吸附树脂，用毫微过滤脱盐和加热蒸发，以便使化合物(III)的最后浓度达到20-50％(重量)，它可直接用于步骤c)；

在步骤c)中，在PH值11-12下，将溴乙酸缓慢加到步骤b)的溶液中，得到粗化合物(I)，符合纯度质量的技术规格。对步骤的这一改变使副反应产物化合物(IV)的生成量减少约0.8～3％。

从上面两个专利工艺中可以看出，现有工艺流程都需要先后多次经过大孔树脂的洗脱或微孔过滤，因此会消耗大量的盐酸，并出现三废处理问题。为避免上述工艺耗时长、污染大的问题，提出一种制备化合物(I)即BOPTA的新方法。

发明内容

为克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种中间体BOPTA的制备方法。该中间体为结构式如式(I)所示的螯合剂，化学名为4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸，通称BOPTA。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种中间体BOPTA(结构式如式(I)所示)的制备方法，该制备方法的合成路线如下：