[发明专利]一氧化碳分子在皮肤移植后抑制急性排斥反应中的应用

说明书

技术领域

本发明专利涉及一氧化碳释放分子在免疫抑制方面的新用途，具体的说，涉及一种早期应用一氧化碳释放分子治疗皮肤移植后抑制急性排斥反应的方法。 

背景技术

同种异基因移植(Allotranspantation)是目前治疗器官衰竭终末期的主要途径。同种异基因皮肤移植作为一种简便的器官移植手段，不仅在抗移植排斥的研究中应用广泛，而且在临床上，一定程度解决了自体皮肤的缺乏以及异种皮肤移植带来的伦理学问题。但是接受了同种异基因组织器官移植的个体，移植物MHC抗原被自身免疫系统识别，产生排斥。早在18世纪，人类就开始了异体皮肤移植的探索。最初的尝试都因为无法迈过最初的急性排斥反应而最终宣告失败。到了近代，免疫学有了突破进展，伴随着免疫抑制剂的出现和免疫耐受诱导概念的提出，使突破这些障碍成为可能。目前的免疫抑制剂虽然在疗效取得一定的突破，但因为缺乏特异性而带来严重的副作用使之仍然无法令人满意，研制高效低毒特异性强的免疫抑制剂仍然是今后艰巨的任务。 

由于皮肤的特殊结构，血液循环的建立较之行血管吻合的实质器官晚，其致敏的发生场主要在引流淋巴结，且皮下组织内含有大量的郎罕氏巨细胞(LC)，作为一种专职APC，使同种异基因皮肤移植发生的急性排斥反应尤其剧烈。正因为这样的特性，加上皮肤移植的直观性便于连续观察排斥状况，使其成为研究排斥反应及相应抗排斥手段的最常用模型。目前发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下5类：化学制剂类、激素类、真菌代谢产物类、中药及其有效成分、多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体。环磷酰胺，是最早用于临床的烷化剂类免疫抑制剂，作用强大，破坏DNA的结构功能，抑制 细胞分裂增殖，从而起到杀伤免疫细胞的作用，但副作用极大，多用于自身免疫性疾病的研究和治疗，对于在皮肤移植研究中的应用尚无特别报道。环孢素A(CsA)，为11个氨基酸组成的环状多肽，最早是从真菌代谢产物中提取，可人工合成，选择性抑制Th细胞产生的细胞因子，特别是对IL-2及其受体的表达，从而一起对IL-2不能反应；对体液免疫及炎症反应也有一定作用。他克莫司(FK506)，为新一代真菌肽类免疫抑制剂，作用机理类似CsA，但效能更强大，主要抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等致炎因子。AG490，为人工合成的苯亚甲基丙二腈的脂类衍生物，可以和受体酪氨酸激酶竞争结合位置。雷帕霉素，为大环内酯类抗生素，1989年经证实有强大的免疫抑制作用，主要是通过阻止IL-2、IL-4对T细胞活化的信号传导从而抑制了T细胞增殖周期的G1期向S期分化，并对体液免疫也有抑制作用，而对非特异性免疫无明显影响。但是，由于非特异性抗免疫排斥的局限，在长期服用传统免疫抑制剂的情况下会出现诸多致命的并发症，如肿瘤、全身免疫力低下、中枢及肝肾功能损害等等。因此，研究高效、低毒、特异性免疫抑制剂成为当今移植领域的研究热点。 

一氧化碳(CO)常温常压下是一种双原子、小分子的气态物质，由于一氧化碳可与机体内血红蛋白结合生成碳氧血红蛋白(HbCO)，使得血液运输氧的能力发生障碍，高浓度时还可与还原性细胞色素氧化酶的两价铁结合，抑制组织呼吸，故CO在以往被认为是有毒气体，对CO的研究仅局限于它的生物学毒性。近年来，大量的研究证实一氧化碳(CO)与一氧化氮(NO)相类似，也是一种重要的气体细胞信使分子，在细胞功能和通讯的调节力一面发挥信号转导的重要作用。到1990年代初，Snyder等[6]提出至少在一种类型的神经细胞内，CO将不仅仅是副产物且作为cGMP的调节分子，它将和NO一样激活生物信号。Snyder等研究证明，cGMP在中枢神经系统的嗅觉信号传导中起了重要的作用，而这种作用可被HO的抑制剂阻断，从而提出了CO的分子信号作用。 

外源性一氧化碳释放分子(Carbon monoxide-releasing molecules，CORMs)是近年 来新合成的一种一氧化碳复合物，该一氧化碳复合物的制备方法和理化性能参数，在Motterlini R等所著文献(Curr.Pharm.2003；9：2525-39)中有详细的报道，该一氧化碳复合物通常可用于制备缓释的一氧化碳。