[发明专利]一种非洛地平缓释片

说明书

技术领域

 本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及药物缓释固体制剂。

背景技术

 非洛地平(felodipine)是第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，通过抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流和降低外周血管阻力用于治疗高血压。

 非洛地平为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味；遇光不稳定。在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中几乎不溶。其化学名称为2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，结构式如下图所示。

                                                                           

       非洛地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂，1988年在丹麦首先上市，是一种高效、安全、耐受性好的高血压治疗药物，对老年人或合并冠心病、心力衰竭、肾功能不全、哮喘、外周血管疾病、痛风或糖尿病的患者都比较安全，现已在多个国家用于高血压病的治疗。

  非洛地平有逆转颈动脉中层厚度、降低新的粥样斑块发生率的作用。可见非洛地平对心脏及大血管的结构及功能异常的逆转作用独立于血流动力学，是器官保护作用重要机制之一。非洛地平主要经肝脏代谢，由肾脏排泄，有轻度利钠、利尿作用，对肾小球滤过率等指标均无影响。非洛地平治疗后血尿β-MG、24h尿蛋白定量及血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）均明显下降，其机制为缓解肾小球小动脉收缩，有效降低肾血管阻力和增加肾血流量，减少滤过分数；在肾功能受损患者能提高肾小球滤过率，减慢肾小球滤过率下降速率，另外还有利尿钠作用，能缩小肾小球内囊容积。抑制血管内膜增生，减轻肾组织缺血性损害，以及抗氧化、减少氧自由基等，从而对肾脏起到明显的保护作用。

 科学研究发现，单纯的高血压固然对脏器造成损伤，但血压波动对脏器造成的危害尤其严重。而非洛地平普通片剂需多次服药，势必造成血药浓度的较大变化，从而使血压产生大幅波动，损伤心脏、肾脏等人体重要器官。

 与传统片剂相比，非洛地平缓释片只需每天服药一次，可使非洛地平在很长一段时间内平稳释放，在较长的时间内维持有效的非洛地平血药浓度，即防止血压发生大幅度波动，又可有效控制血压保持正常水平，在达到治疗高血压的同时避免血压波动对心脏、肾脏等的损伤，使患者受益。

非洛地平的首过效应明显，口服生物利用度约为20%，血药有效浓度为4～6nmol/L，消除半衰期为16小时。因此非洛地平缓释制剂应满足以下条件：在给药初期可以突释快速达到血药浓度，后期在满足有效浓度的前提下持续释放一定时间，24小时时血药浓度降低至有效浓度以下，以免造成药物蓄积。

专利CN101103964采用高粘度羟丙甲纤维素（K100M CR、K4M CR）进行制备非洛地平缓释片，而这种高黏度的缓释材料主要用于缓释、控释水溶性药物的释放。而非洛地平在水中几乎不溶，本身为难溶性药物。该专利所选用的缓释材料及生产工艺，使药物释放不完全。在最优工艺下使非洛地平持续24小时释放，需要加大给药量（实施例5为25mg非洛地平）才能够在给药初期达到有效血药浓度，而且持续24小时释放，考虑到非洛地平的血浆半衰期较长，极易造成药物蓄积，该处方在临床应用时存在较大风险。

并且非洛地平原料本身易氧化，遇光不稳定，需对原料进行保护，保证其稳定性。

发明内容

本发明提供了一种非洛地平缓释片。本发明的非洛地平缓释片含有非洛地平、高黏度HPMC、低黏度HPMC和水溶性填充剂，还含有其它药用辅料。本发明非洛地平缓释片中非洛地平占总片重1%-5%，高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者合计共占总片重的85%-98.9%，其它药用辅料占总片重的0.1%-13%。优选本发明的非洛地平缓释片中高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者之间重量比为1：（0.3~1）：（2~4）。更优选本发明的非洛地平缓释片中高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者之间重量比为1：0.6：2。

本发明中采用高黏度和低黏度的HPMC、水溶性填充剂配合使用，形成带有微孔性的缓释骨架，由其制备的非洛地平缓释片即能有效控制非洛地平释放速度又能使片芯中所含非洛地平在一定时间内完全释放，从而使难溶性非洛地平易于平稳、有效释放，有效、平稳地控制血压，避免血压产生大幅度波动。

 高黏度羟丙甲纤维素为黏度大于3000mPa·s的羟丙甲纤维素，选自Rt4000、60Rt4000、90SH4000、K4M、K15M，其中优选K4M 。