[发明专利]卤代吡咯取代吲哚满酮、其中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一类卤代吡咯取代的吲哚满酮、其中间体及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。基于肿瘤发生发展的复杂性，绝大部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿，分子靶向抗肿瘤药物治疗提出一个挑战性概念：多靶标酪氨酸激酶抑制(mul-tiple targeted tyrosine kinase inhibition)的策略，这一概念已经获得了令人信服的临床证据。两个多靶点小分子化合物舒尼替尼(sunitinib)和索拉菲尼(sorafenib)最近已分别被FDA批准单药用于肾癌，其中舒尼替尼同时靶向VEGF-2和PDGFR、KIT和FLT3等多种酪氨酸激酶。

舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，即舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。舒尼替尼作为一个多靶点特异性抗肿瘤药物于2006年为美国FDA作为治疗晚期肾细胞癌和肠胃到基质细胞瘤两个适应症，同时被批准上市，受到了广泛的注意，近年来的临床和基础研究显示了它对非小细胞肺癌、卵巢癌、髓细胞白血病等疗效，尤其是它和细胞毒性类抗肿瘤药物、放疗、单克隆抗体药物等联合治疗，取得了明显效果而备受瞩目。

中国专利(CN101440086A)公开了一类卤代吡咯取代的吲哚满酮新化合物I显示出很好的抗癌活性。

其临床前研究表明具有和舒尼替尼类似或者更好的抗肿瘤活性，具有良好的应用前景。式I化合物的典型合成路线如下：

该路线存在的如下缺点和不足：(1)化合物2是粘稠半油状物，抽滤过程较为困难，不适合工业化生产；(2)式I化合物的反应收率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中制备卤代吡咯取代吲哚满酮类化合物的方法中后处理困难，产率较低，不适用于工业化生产，而提供了一种卤代吡咯取代吲哚满酮、其中间体及其制备方法。本发明的制备方法操作简便，后处理简单，反应路线较短，得到的产物产率较高，适用于工业化生产。

本发明提供了一种卤代吡咯取代的吲哚满酮中间体3的制备方法，其包括下列步骤：反应温度为0℃～150℃，有机溶剂中，在碱的作用下，将2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸乙酯(化合物1)和N，N-二乙基乙二胺(化合物5)进行反应，得到中间体3，即可；

所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的有机溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、醚、醇或含6～8个碳的芳香烃。所述的醚优选1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或叔丁醇二甲醚。所述的醇优选含1～6个碳的醇，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或丙二醇，最优选为乙醇。所述的含6～8个碳的芳香烃优选苯、甲苯或二甲苯，更优选甲苯。所述的有机溶剂的用量优选5～20ml/g化合物1，更优选5～15ml/g化合物1。所述的溶剂优选经过无水处理再参与反应。所述的无水处理的条件和步骤可根据本领域常规的无水处理的条件和步骤进行选择。

所述的碱没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的碱，优选有机胺、氮杂芳环、碱金属、醇的碱金属化物、氢化碱金属、碱金属的氨基化物、正丁基锂或氢化铝锂。所述的有机胺优选二乙胺、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。所述的氮杂芳环优选吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶或1，2，4-三氮唑。所述的碱金属优选钠。所述的醇的碱金属化物优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，更优选甲醇钠。所述的氢化碱金属优选氢化钠。所述的碱金属的氨基化物优选氨基钠。所述的碱与化合物1的摩尔比优选0.1∶1～0.5∶1，更优选0.1∶1～0.3∶1。

所述的化合物1与化合物5的摩尔比优选0.3∶1～1.5∶1，更优选0.5∶1～0.8∶1。