[发明专利]1,3-二氢-1-氧-2H-异吲哚类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一类1,3-二氢-1-氧-2H-异吲哚类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备预防或/和治疗各种因整合素α_vβ₃介导所引起的症状或疾病药物中的用途，包括但不限于肿瘤转移、肿瘤生长、实体瘤生长、血管新生、视网膜病变、黄斑变性、骨质疏松、关节炎、平滑肌细胞移行、和动脉粥样硬化等。 

背景技术

血管新生（angiogenesis）是指从已存在的血管床中产生新生血管系统的过程，在正常生理情况下，血管生成被严格控制于某些短暂的、特定的生理过程，如生殖、发育过程和伤口愈合过程等，而存续的血管生成是某些病变，如：肿瘤组织的恶性生长、视网膜病变、黄斑变性、关节炎、骨质疏松等的特性。研究表明，肿瘤诱导的血管新生与肿瘤细胞的增殖、侵润和转移密切相关，新生血管不仅为肿瘤细胞的恶性生长提供充足的营养物质，而且还为肿瘤细胞的远位转移提供了通路，因此，抑制肿瘤诱导的血管新生，减少或阻断肿瘤组织的血液供应而将肿瘤细胞“饿死”，是防治肿瘤转移的有效途径。该饥饿疗法与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，由于抗血管新生药物是通过减少或阻断肿瘤组织的血液供应而使肿瘤细胞增殖周期延长，促进肿瘤细胞坏死而起作用，而不是直接杀死肿瘤细胞，因此，这类药物对正常细胞无明显毒副作用，表现出较好的肿瘤靶向性；并且该疗法可克服传统化疗药物治疗过程中的抗药性问题，而抗药性是目前化疗治疗手段失败的重要原因之一。 

最近研究表明，肿瘤诱导的血管新生和肿瘤的转移与整合素（Integrins）的作用密切相关。整合素属细胞表面粘附分子家族，由α和β两个亚基通过非共价键连接而成的异源二聚体跨膜糖蛋白。迄今为止共发现了20多种整合素亚型，不同的亚型具有不同的细胞特性与粘附特性，它们通过介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的粘附以及参与细胞的信号转导，而对细胞的粘附、增殖、转移、凋亡等起重要调控作用，其中整合素α_vβ₃在肿瘤生长、局部浸润、转移，特别是肿瘤诱导的血管生成等过程中起重要作用。 

整合素α_vβ₃是由α_v和β₃两个亚基组成，分为胞外区、跨膜区和胞内区三部分，其中α_v亚基有1018个氨基酸残基，分子量125kD，β₃亚基有762个氨基酸残基，分子量105kD；对整合素α_vβ₃胞外区及其与配体复合物的晶体结构研究表明，其胞外区由12个结构域组成，其中α与β亚基的N末端部分组装成一个卵形的“头”，从“头”延伸出两条几乎平行的“尾巴”；配体的结合发生在α和β亚基的接触区，配体结合区主要包括α亚基的β-propeller结构域和β亚基的β_A结构域，并且需二价阳离子的参与，阳离子在配体结合中不仅与配体的酸性基团作用介导配体与α_vβ₃的结合，还能稳定α_vβ₃的配体结合表面。整合素α_vβ₃的内源性配基为细胞外基质成分（如：纤连蛋白（fibronectin）、层连蛋白（laminin）、透明质粘连蛋白（vitronectin）和血小板反应素（thromobospondin）等）中含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰（Arg-Gly-Asp, RGD, 1）三肽的序列，并对细胞外基质成分的识别具有选择性，当α_vβ₃与基质成分中的RGD结合后，通过丝裂原激活的蛋白激酶途径使血管内皮细胞增殖、分化和迁移，促进管腔形成而成为新生血管。实验证明，使用外源性含RGD的序列肽或类似物，可抑制肿瘤细胞的粘附与迁移、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管新生，最终导致肿瘤生长受到抑制，甚至肿瘤消退。由于整合素α_vβ₃在正常的血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统上很少表达，只是在受到血管生长因子（angiogenic growth factors）刺激下激活的血管内皮细胞、激活的破骨细胞和侵袭性的肿瘤细胞上高表达；并且新生血管内皮细胞属于遗传稳定的非恶性细胞，其表面的α_vβ₃受体没发生突变，在与抑制剂作用过程中不会产生耐药性问题；另外，α_vβ₃受体位于细胞表面，直接与血液接触，药物易于到达靶点；因此，整合素α_vβ₃是设计高效、高选择性的抗血管新生和抗肿瘤转移药物较理想的靶标。