[发明专利]一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法

说明书

技术领域

 一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法。

技术领域

 本发明涉及生物催化制备手性药物中间体技术，特别是使用生物酶获得化合物旋光异构体的方法。

背景技术

依替米贝（Ezetimble，化学名：1-（4-氟苯基）-（3R）-[3-（4-氟苯基）-（3S）-羟丙基]-（4S）-（4-羟基苯基）-2-丙内酰胺），是Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，2002年在美国首次上市，用于治疗高脂血症。在依替米贝众多合成路线中，（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮是其关键中间体。该中间体主要采用化学（生物）不对称还原法或酶催化动力学拆分制备。

化学不对称还原法在手性催化剂如（R）-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3H-吡咯[1,2-c][1,3,2]存在下，以硼烷-二甲硫醚（US6207822），硼烷-THF（Tetrahedron Letters, 2003, 44, 801-804），硼烷-二乙基苯胺络合物（Tetrahedron Letters, 2007, 44, 2123-2125）等为还原剂，通过（4S）-4-苯基-3-[5-（4-氟苯基）-5-羰基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮还原合成（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮。该方法的缺点是手性催化剂和硼烷的成本高，硼烷具有很高的毒性，硼烷中的稳定剂硼氢化钠易导致酰胺羰基的还原形成过还原产物二醇增加分离难度。更重要的是，（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮对映纯度低于95%甚至更低，需要进一步纯化。

生物不对称还原利用微生物中的羰基还原酶为生物催化剂催化（4S）-4-苯基-3-[5-（4-氟苯基）-5-羰基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮还原为（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮（US 5618707， US20100062499），尽管具有很高的对映纯度，但转化效率很低，需要特殊的发酵设备，不适合（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮的规模化生产。

酶催化动力学拆分以脂肪酶为生物催化剂，在酰化剂醋酸乙烯酯存在下，催化（4S）-4-苯基-3-[（5R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮对映选择性酰化，然后通过分离得到（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮（WO2010113184）。该方法可以得到手性纯的目标产物（ee 99%）,但（4S）-4-苯基-3-[（5R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮在5-乙酰氧基的水解、氧化过程中，母核部分水解，导致另一半不能通过循环拆分有效利用。

（4S）-4-苯基-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑-2-酮除了采用上述方法制备外，还可以通过（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸的羟基保护、与特戊酰氯形成混合酸酐或直接与（S）-4-苯基-1,3-噁唑-2-酮缩合制备。在手性试剂如（R）-2-（二（4-甲氧苯基）羟甲基）吡咯烷为手性催化剂存在下，利用硼氢化钠还原对氟苯甲酰丁酸甲酯，得到（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯，ee仅为75%（US7956182）。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法。

为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，包括以下步骤：