[发明专利]一种新型手性催化体系的设计及其在抗肿瘤药物spisulosine（ES-285）合成中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型催化体系的设计和天然产物合成新方法。

背景技术

近年来，科技的发展大大促进了肿瘤治疗的高效性，但是目前恶性肿瘤的治疗主要还是依靠肿瘤化疗。因此，从化学合成角度来研究开发一些具有抗肿瘤活性的天然药物依然是药学领域的热点和难点之一。

Spisulosine(ES-285)是Reinhart等人从日本海岸的无毒蛤类Spisula polynyma分离出的天然成分(1.9Kg蛤类只能分离出400μgspisulosine)。¹经研究发现ES-285对很多实体瘤细胞(肝，前列腺肿瘤等)都具有持续的抑制性，并且还具有良好的选择性。²例如，Díaz-Laviada，I.等人研究发现，spisulosine能有效抑制前列腺肿瘤细胞PC-3和LNCaP增殖，IC₅₀值可以降低至1μM。³

由于spisulosine抗肿瘤细胞增殖的高效性而普通分离的低效性又无法满足医药的需求，其快速简洁的化学合成激起很多科技工作者的关注。Cuadros，R.等人从二苄基马来酸酯出发经五步反应合成得到了目标化合物spisulosine。⁴

Ferreira，F.等人从磺酰亚胺出发经过六步反应合成得到了ES285.⁵Shaw，A.K.等人从Garner’s醛出发经过八步反应得到了目标产物spisulosine。⁶综上所述，目前具有抗肿瘤活性的spisulosine的化学合成所面临的最大问题就是合成路线长(基本都在五步以上)，所用原料较昂贵，所用条件比较苛刻(如-78℃)，这给工业生产操作带来了极大的麻烦，并且增加了生产成本，极大地限制了上述技术的广泛应用。因此，开发研究路径简单、产率高、生产成本低的生产工艺是一项亟待解决并具有重大应用价值的科技难题。

Spisulosine(化合物1)分子式：C₁₈H₃₉NO，相对分子质量：285.51，CAS：196497-48-0，结构式如下：

spisulosine的结构式

从结构式中我们可以看出，ES-285是由较长的脂肪链(C18)和反式的1，2-氨基醇组成。由于1，2-氨基醇片段能够由Henry反应衍生得到，我们就将合成方法定位在从Henry反应出发，然后经由氢化反应得到目标化合物ES-285。

目的

寻找一种新型的反应催化剂体系来催化不对称Henry反应。

利用Henry反应来发展一种合成Spisulosine(ES-285)的新方法，缩短反应步骤，提高反应效率，降低反应成本。

技术内容

在第一个方面中，本发明提供一种催化剂体系，所述催化剂体系包括(其中组分a，组分b和组分c的摩尔比为1∶1∶1)：

a.配体：(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4′)或(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-甲基-苯酚(化合物13)；其他在酚环上含有不同类型取代基(如甲基，氯，溴，甲氧基等)的配体也是可行的；

b.路易斯酸，该催化剂体系所用的路易斯酸是各种+2价的铜盐，包括CuCl₂、CuBr₂、CuSO₄、Cu(OAc)₂、Cu(OH)₂、Cu(NO₃)₂以及它们的任意混合物；其中优选地使用CuBr₂；

c.碱，该催化体系所用的碱是各种无机碱和有机碱，包括Na₂CO₃、Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et₃N以及它们的任意比例混合物，其中优选地使用Cs₂CO₃。在一个实施方案中，所述配体的结构式为：

在第二个方面中，本发明提供将上述新型催化剂体系用于催化Henry反应以形成1，2-氨基醇的应用，其中具体反应体系包括：