[发明专利]一种含2-乙基咪唑的双膦酸化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含2-乙基咪唑的双膦酸化合物及其制备方法和应用。 

背景技术

骨肉瘤(osteosarcoma)是常见的骨原发性恶性肿瘤，同时也是骨骼系统疾病中最具有危害性和代表性的肿瘤之一。其主要特征表现为：以青少年多见，病死率极高，局部侵袭性强，容易复发和发生骨转移，起病时无典型的临床症状，预后较差。故骨肉瘤给患者本身、患者家庭以至社会都带来了问题，也对临床治疗提出了挑战。因此，骨肉瘤的治疗研究一直备受国内外医学研究者的关注[万洪宇. 骨肉瘤治疗研究的新进展. 中外健康文摘，2010，8（18），383-384]。 

骨肉瘤的主要治疗手段包括手术和化疗。但是手术治疗容易造成较大的骨缺损，严重影响了肢体功能。同时，大多数化疗药物对骨肉瘤的敏感度较低，临床中缓解率能达到20％的药物主要有多柔比星、顺铂、异环磷酰胺和高剂量甲氨蝶呤等[Labotka R J. Principles and practice of pediatric ontology. JAMA，2006，296(4)：452-453]，临床应用常以高剂量甲氨蝶呤和顺铂为主。但由于使用高剂量甲氨蝶呤时要求进行血药浓度监测，而顺铂又具有较大的肾毒性，因此开发新的治疗策略和研发新的治疗药物成为新的希望途径。 

双膦酸盐因具有稳定的P–C–P骨架结构，且对骨具有很高的亲和作用，因此已成为一种重要的、临床应用广泛的骨病治疗药物，主要包括骨质疏松症、高钙血症、多发性骨髓瘤、骨痛和畸形性骨炎等[Vasireddy S., Talwarkar A., Miller H. Patterns of pain in Paget's disease of bone and their outcomes on treatment with pamidronate. Clin Rheumatol. 2003, 22, 376-380]。 

发明内容

本发明的目的是提供一种含2-乙基咪唑的双膦酸化合物。 

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法及其应用。 

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下： 

一种含2-乙基咪唑的双膦酸化合物，该化合物是具有如下的结构式（I）：

（I）

或其药学上可接受的盐。

Lin, J.G.等[Nuel. Med. Biol. 2011, 38, 619-629]公开了一种在咪唑环N位上引入羧酸的方法，该方法是先经过N烷基化反应合成相应的酯后，再进行水解得到相应的羧酸，其存在合成路线长，产物收率只有39.7%。 

本发明提供一种合成具有上述结构式的化合物的方法：（1）将2-乙基咪唑与丙烯酸进行接触，使其发生迈克尔（Michael）加成反应；（2）反应得到的中间产物再在磷酸和三氯化磷存在下进行膦酸化反应，得到目标产物。 

其合成路线如下 

步骤（1）的反应是迈克尔（Michael）加成反应的推广运用，即一个亲电的共轭体系（丙烯酸）和一个亲核的负离子（2-乙基咪唑）进行共轭加成。

具体合成过程：（1）以N,N-二甲基甲酰胺（即DMF）为溶剂，在吡啶存在下，加入2-乙基咪唑，再缓慢加入丙烯酸，发生迈克尔（Michael）加成反应，得到中间产物（为连接有咪唑环的羧酸）。反应液采用旋转蒸发除去溶剂DMF，再用异丙醇溶解，过滤除去不溶物（丙烯酸双取代物），滤液经活性碳脱色，重结晶得到中间产物。（2）将纯化的中间产物与磷酸和三氯化磷发生膦酸化反应，得到含2-乙基咪唑的双膦酸。 

在步骤（1）中丙烯酸过量时容易产生双取代物，可加入阻聚剂如对苯二酚，可抑制双取代产物的生成。 

进一步，对苯二酚按2-乙基咪唑质量的0.5～2%加入。 

进一步，吡啶为迈克尔（Michael）加成反应的催化剂，其用量为迈克尔加成反应时反应液体积的0.1～10%。 

更进一步，吡啶的用量为反应液体积的0.2～2%。 

丙烯酸在光照或高温条件下容易发生聚合，因此缓慢滴加丙烯酸能够减少双取代物的产生。在其它反应条件不变时，若滴加速度过快，在重结晶时不溶物会增多，说明不利于反应转化率的提高。 

进一步，2-乙基咪唑与丙烯酸的摩尔用量比优选1:（0.7～1.5），反应温度为150～170℃。 

更进一步，2-乙基咪唑与丙烯酸的摩尔用量比更优选1:（0.9～1.2）。