[发明专利]特异性抑制肌肉微小核糖核酸的化合物及其合成方法和应用有效

专利信息
申请号: 201210046532.X 申请日: 2012-02-28
公开(公告)号: CN102617462A 公开(公告)日: 2012-08-01
发明(设计)人: 张艳;张辰宇;陈淑美;李金波;陈熹;张文杰 申请(专利权)人: 南京大学
主分类号: C07D215/32 分类号: C07D215/32;A61K31/47;A61P21/00;A61P9/10
代理公司: 南京经纬专利商标代理有限公司 32200 代理人: 李纪昌
地址: 210093 江*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 特异性 抑制 肌肉 微小 核糖核酸 化合物 及其 合成 方法 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及微小核糖核酸抑制剂领域,尤其涉及一种特异性抑制肌肉微小核糖核酸的化合物及其合成方法和应用。

背景技术

微小核糖核酸(microRNA)是目前被广泛关注的一类长约19-23个核苷酸的单链非编码核糖核酸分子,其可以通过与靶基因的3’-UTR结合,从而实现对基因表达的调控。目前已知的人体内一千多种microRNA对约30%的基因表达有调控作用,因此microRNA与许多的生理活动如生长发育、细胞增殖与分化、细胞凋亡等密切相关。对肌肉组织特异性的microRNA如miR-133a,miR-1等的研究表明,这些microRNA可以通过调节肌肉细胞中某些蛋白的表达从而实现特定的生理功能。而近期也有研究表明一些肌肉组织特异性的microRNA在特定的病理情况如心肌肥厚、心肌缺血等会出现异常表达。因此找到能够对肌肉组织中的microRNA有特异性调节作用的分子,在研究与及组织特异性microRNA相关的信号通路及生理病理过程中具有重要的应用价值。

光诱导的有机化学反应是产生具有复杂结构的新型有机化合物的有效手段,通过有机光反应,我们可以获取多种具有潜在应用价值的特殊结构化合物。在本发明中,我们从有机光反应产物中筛选得到了对于肌肉特异性microRNA具有抑制活性的小分子,通过研究这类小分子的调控作用机制,我们发现它们可以通过调节MyoD蛋白的表达进而调控一系列肌细胞内microRNA,同时对肌细胞的分化产生明显的调节作用。

发明内容

解决的技术问题:本发明提供一种特异性抑制肌肉微小核糖核酸的化合物及其合成方法和应用。通过从新颖的光反应方法构建的新结构有机小分子化合物库中筛选出的对肌肉特异性microRNA具有调控功能的小分子化合物,发展新型的肌肉组织特异性的小分子调控剂,对与肌组织生理病理密切相关的过程进行调控,从而实现对包括肌肉萎缩等与MyoD或肌组织特异性microRNA密切相关的疾病的治疗。

技术方案:特异性抑制肌肉微小核糖核酸的化合物,结构由如下通式表示:

其中R1,R2,R3是氢、卤素原子或含有一至五个碳的:烷基、环烷基、芳基、羟基、烃氧基、酰基或酰氧基;

R4是氢、卤素原子或含有一至五个碳的:烷基、环烷基、芳基、酰基或酰氧基;

R5是氢或含有一至五个碳的:烷基、环烷基、芳基或酰基;

X是碳原子或氮原子,n是1、2、3或4。

优选的化合物结构由如下:

制备上述化合物的方法,步骤为:在光照管中加入取代1,4-萘醌和取代炔烃1∶2摩尔比混合的苯或乙腈溶液,用波长大于400nm的光对反应底物溶液进行辐照,反应过程中用导气管不间断地在体系中鼓入氮气,用薄层层析监测反应的进程,反应结束后,蒸去溶剂,柱层析分离粗产物得到纯化的化合物。

上述化合物在制备作为肌肉组织特异性的microRNA功能抑制剂中的应用。

上述化合物在制备作为myoD抑制剂中的应用。

上述化合物在制备治疗肌肉萎缩或心肌缺血药物中的应用。

本发明通过有机光化学方法得到一类具有多环结构的新化合物,在细胞水平上,通过对化学小分子对多种microRNA功能所产生的影响的评估,筛选得到了一系列对肌组织特异性microRNA(如miR-133a和miR-1)具有选择性抑制效果的活性小分子。对活性小分子产生对miR-133a和miR-1选择性抑制作用的机制研究表明该类小分子可通过抑制miR-133a和miR-1上游的MyoD蛋白的表达进而抑制一系列与肌细胞分化相关的因子,从而对于因肌细胞过度分化而致的肌肉萎缩等疾病的治疗方面具有潜在的应用。同时由于miR-133a、miR-1的非正常表达已被证实与心肌肥厚、心肌缺血等病理相关,因此本发明中涉及的调节miR-133a和miR-1表达的小分子在对于这些疾病的研究和治疗方面也具有应用价值。

本发明的技术方案

(一)合成化合物的光化学方法:

本发明所涉及的化合物反应的一般方法为:

在光照管中加入取代1,4-萘醌和取代炔烃1∶2混合的苯或乙腈溶液,用波长大于400nm的光对反应底物溶液进行辐照,反应过程中用导气管不间断地在体系中鼓入氮气,用薄层层析监测反应的进程。反应结束后,蒸去溶剂,柱层析分离粗产物得到纯化的化合物。

(二)小分子的筛选

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