[发明专利]一种富马酸喹硫平注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及富马酸喹硫平的一种新剂型，具体涉及一种富马酸喹硫平注射液及其制备方法，可以用于精神分裂症及双向情感障碍的躁狂发作的治疗。

背景技术

精神分裂症(schizophrenia)是一种精神科疾病，是一种持续、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最严重的一种，是以基本个性，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病，多青壮年发病，进而影响行为及情感。精神分裂症之主要征兆被认为是基本的思考结构及认知发生碎裂。这种解离现象据信会造成思考形式障碍并导致无法分辨内在及外在的经验。罹患精神分裂症的人可能会自己表示有幻觉，或者，旁人可以发现他们的表现受幻觉影响。患者也可能表达明显妄想信念。社交或职业功能退化、一些次要的症状、没有器质性脑病，可以是确立诊断的条件。精神分裂症是精神病中最常见的一组精神病，精神分裂症到目前为止病因未明，好发于青壮年，多发于16～40岁之间，无器质性改变，为一种功能性精神病，本病患者一般无意识和智能方面的障碍，但发作时不仅影响本人的劳动能力，且对家庭和社会也有影响，应引起各界人士的关注。精神分裂症病程多迁延并呈进行性发展，如早期发现应尽早给予合理治疗，多数患者预后较为乐观，少数患者由于治疗不及时，不合理，拖延了时间，贻误诊断治疗，使病情缓慢进展，甚至失去了治疗良机，出现精神衰退，成为精神上的残废。精神分裂症的治疗目前主要以药物治疗为主，减少精神不良刺激，支持性心理治疗和改善家庭社会环境为辅。

喹硫平是一种新型非典型抗精神病药物，为多种神经递质受体拮抗剂，主要用于治疗精神分裂症和双向情感障碍的躁狂发作。喹硫平对5-羟色胺(5-HT2)受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力。喹硫平对组胺H1受体和肾上腺素能a₁受体同样有高亲和力，对肾上腺素能a₂受体亲和力低，但对胆碱能毒蕈碱样受体或苯二氮卓受体基本没有亲和力。喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果。喹硫平为精神分裂症的治愈带来了希望。

经研究发现，富马酸喹硫平水或乙醇中极微溶解，在氯仿中几乎不溶。市售样品以片剂、分散片和缓释片为主，各厂家产品在水中溶出度较差，均需要采用高浓度的醋酸盐缓冲液作为溶出介质，模拟富马酸喹硫平在体内的释放情况，这违背了体内外相关性的原则，而临床试验也显示富马酸喹硫平在体内未能全部吸收，因此为了达到一定的体内暴露量，就需要增加服药剂量，这给临床安全用药带来的风险。同时富马酸喹硫平水溶液热压灭菌后，降解产物增加，进一步带来了临床安全隐患，在富马酸喹硫平现有已公开的技术未有改善上述缺点的建议。

发明内容：

本发明的目的是针对以上不足这处提供了一种富马酸喹硫平注射液及其制备方法。通过此方法可大幅提高富马酸喹硫平在水中的溶解度并制成注射液，制备的注射液经热压灭菌后，有关物质变化不明显。注射液通过静脉滴注后，直接进入血液系统，避免了吸收过程中的药物损失，减少了同等体内暴露量的药物用量，降低了药物的不良反应和临床用药的隐患。

富马酸喹硫平结构为11-[4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-1-哌嗪]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓1/2富马酸盐。

分子式：2(C₂₁H₂₅N₃O₂S)·C₄H₄O₄

分子量：883.09

富马酸喹硫平为白色结晶性粉未；无臭。在水或乙醇中极微溶解，在氯仿中几乎不溶，冰乙酸中易解。熔点为171.5～174.5℃

研究中我们发现，富马酸喹硫平不溶于水，不对其增溶，难以达到制备注射剂的浓度。采用聚乙二醇-15-羟基硬酸酯后，可有效增加富马酸喹硫平在水中溶解度，并增加了富马酸喹硫平热压灭菌(121℃，15min)条件下的稳定性。采用聚乙二醇-15-羟基硬酸酯制成的富马酸喹硫平注射液，经热压灭菌(121℃，15min)后，溶液依然澄明，有关物质几乎没有变化，虽然其他增溶剂如聚氧乙烯蓖麻油、吐温80，也有增加富马酸喹硫平在水中的溶解度，但经热压灭菌(121℃，15min)后，溶液均出现不同程度的混浊，有关物质增加较为明显。