[发明专利]奥美沙坦酯晶体及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种奥美沙坦酯新晶体及其制备方法，包含奥美沙坦酯晶体的药物组合物以及所述药物组合物在制备预防或治疗高血压的药物中的应用。

背景技术

奥美沙坦酯，化学名称为（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基-4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯，是一种药物前体，在吸收过程中被水解，通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用，用于预防或治疗高血压等疾病，其结构式为：

本领域技术人员可以通过US5616599、WO2004/085428、WO2007/017135、CN101778843、WO2011/036674中公开的方法制备奥美沙坦酯。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内部或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物利用度等方面都可能显著不同，从而影响药物的稳定性和疗效。

药物在体内通常要经过吸收、分布等过程，尤其是口服给药，由于胃肠道的生理状况较复杂，药物吸收的速度和程度受到诸多因素的影响，特别是药物在吸收之前先溶于胃肠道消化液中，才能以被动扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜进入血液循环，因此，药物的溶解度和溶出速度通常被做为药物吸收的基础。

奥美沙坦酯溶解性较差，进入人体后难以吸收，造成生物利用度较低。通过改变其晶格空间排列，制成不同的晶型，以提高其溶解性，从而提高其生物利用度。

CN101238119公开了一种奥美沙坦酯的晶型，通过将奥美沙坦酯从异丙醇或四氢呋喃中缓慢结晶来制备奥美沙坦酯晶体。

US2006/0281800公开了奥美沙坦酯的多晶型G，通过将奥美沙坦酯溶于醇、腈或其混合溶剂中，除去部分溶剂后，冷却析晶来制备奥美沙坦酯多晶型G。

WO2008/149155公开了奥美沙坦酯的晶型B，通过将奥美沙坦酯溶于或悬浮于四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或其混合物中，以水和环己烷为反溶剂来制备奥美沙坦酯晶型B。

WO2011/013096中公开了奥美沙坦酯的多晶型R，通过将奥美沙坦酯溶于含有碱性物质的有机溶剂中，搅拌足够的时间，分离所得晶体来制备奥美沙坦酯多晶型R。

发明内容

本发明发明人经过大量实验，发现一种新的奥美沙坦酯晶体，并开发出能够制备高产率、高纯度奥美沙坦酯晶体的方法。新晶体经X-粉末衍射，具有如下特征：