[发明专利]一种氘标记磺胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及氘标记化合物领域，尤其是涉及一种氘标记磺胺的合成方法。

背景技术

磺胺类是一种广谱抗生素，代谢周期长，容易残留在鱼、肉和蛋等中。由于养殖业使用磺胺类的用量极大，产生非常严重的食品安全问题。氘标记磺胺主要作为鱼、肉和蛋等中的磺胺残留检测用内标试剂。

氘标记磺胺的有机合成未见报道，天然丰度磺胺的方法迄今为止有很多种，早在1944年，John Weijlard等(Weijlard J，TishlerM，EricksonE，Sulfaquioxaline and some related compounds[J]，Journal of the American Chemical Society，1954，66(11)：1957～1959)等人就通过对乙酰氨基苯磺酰氯与2-氨基喹噁啉反应，首次合成了磺胺喹噁啉。传统的磺胺化合物的制备方法是使用苯磺酸与氯磺酸制备得到磺酰氯，磺酰氯与胺在碱性条件下进行反应得到乙酰基保护的磺胺化合物，再经碱性条件下去保护得到磺胺类药物。但是由于在制备磺酰氯的反应过程中使用剧毒物质氯磺酸，且生成的对乙酰氨基苯磺酰氯不稳定，极易水解成对乙酰氨基苯磺酸，影响进一步的胺化反应，不适合氘标记磺胺的合成。近年来，天然丰度磺胺的合成研究，出现“一锅法”，由苯磺酸制备磺胺类药物，(1)磺酸与三氯乙腈/三苯基膦一锅法制备磺胺；(2)磺酸与三氯聚氰一锅法制备磺胺；(3)微波条件下，磺酸与三氯聚氰一锅法制备磺胺。方法(1)，Oraphin Chantarasriwong(Tetrahedron Letterrs，2006，47，7489～7492)等人研究了由磺酸与三氯乙腈、三苯基膦在二氯甲烷回流条件下制备磺酰氯，在反应体系中加入胺，继续反应，即可得到磺胺。此法存在所需胺要过量，且使用毒性物质三氯乙腈的缺点。方法(2)Mohammad Navid Soltani Rad(synthesis，2009，23，3983～3988)等研究了由磺酸与胺制备得到磺铵，磺铵盐充分干燥后加入无水乙腈及三氯聚氰反应得到磺胺。此法收率较高，但是磺铵的反应过程中要求体系无水，操作比较严格。方法(3)Lidia De Luca(J.Org.Chem.2008，73，3967～3969)等人在微波条件下磺酸与三氯乙腈于80℃下反应，而后再与胺在50℃下反应得到磺胺。该法操作简便，但是反应温度较高。以上的“一锅法”的技术方法存在反应条件不易控制，如高温、无水，后处理过程复杂，使用剧毒物质等缺点。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简便，高效的氘标记磺胺的一步合成方法，解决现有技术存在的原料价格昂贵、操作复杂和收率较低的技术问题。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种氘标记磺胺的合成方法，该方法将对乙酰氨基苯磺酸-苯环-D₄与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)进行反应，生成对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D₄，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D₄在金属催化剂作用下与胺化合物进行胺化反应得到乙酰基保护的对乙酰氨基磺胺-苯环-D₄，水解得到氘标记磺胺-苯环-D₄。

该方法具体步骤如下：

(1)对乙酰基苯磺酸-苯环-D₄与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)按摩尔比为1∶0.1～10混合进行酰氯合成，制备得到对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D₄；

(2)酰氯合成完成后，然后向其中加入金属催化剂以及胺化合物，控制对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D₄与催化剂的质量比为1∶0.005～20，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D₄与胺化合物的摩尔比为1∶1～6，进行胺化反应，制备得到对乙酰氨基磺胺-苯环-D₄；

(3)胺化反应结束后，利用浓度为0.1～6N的盐酸中和pH值至5～6，水洗后干燥过滤，再加入浓度为1～40wt％的氢氧化钠进行水解反应，再经冰水浴降温至0～5℃，利用浓度为0.1～6N的盐酸中和pH值至6～7，析出的固体经过滤、洗涤、重结晶并干燥，即制备得到氘标记磺胺-苯环-D₄。

上述反应的路线如下所示：

所述的酰氯合成的反应温度为-40～140℃，反应时间为1～4h。