[发明专利]桦木醇的含氮杂环衍生物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及桦木醇的含氮杂环衍生物、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途。 

背景技术

桦木醇(Betulin)(异名桦木脑、白桦脂醇)为针状结晶，分子式：C·₃₀·H·₅₀·O·₂·分子量442.70，分子结构式： 

桦木醇属于羽扇豆烷型的五环三萜烯类化合物，桦木醇的衍生物桦木酸是一种基本无毒的抗肿瘤化合物，以桦木醇为先导化合物进行的半合成，获得了生物活性优异的衍生物。以下给出部分文献作为参考。 

PCT/US2005/041043 2005.11.14 

PCT/US2005/032363 2005.9.12 

PCT/US2005/032460 2005.9.12 

PCT/FI2007/050318 2007.6.1 

PCT/AT2004/000045 2004.2.11 

US5962527A 1999.10.5 

US20020052352 2002.5.2 

WO9629068A 1996.9.26 

PCT/IN1999/000043 1999.9.9 

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)4814-4817 

Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(2009)6241-6250 

Bioorganic & Medicinal Chemistry 18(2010)4385-4396 

Chemistry of Natural Compounds 6(2005)692-700 

Bioorganic & Medicinal Chemistry 13(2005)3447-3454 

发明内容

本发明的一个目的是提供一类新型的抗肿瘤活性强、水溶性显著提高的桦木醇的含氮杂环衍生物。 

本发明的另一个目的是提供该类桦木醇的含氮杂环衍生物的制备方法。 

本发明的再一个目的是提供该类桦木醇的含氮杂环衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应用。 

为了实现上述目的，本发明提供的是具有式(1)的桦木醇的含氮杂环衍生物。 

式中，R·₁·选自 R·₂·选自H、 

尤其是下列具体的桦木醇的含氮杂环衍生物： 

本发明还提供了制备所述的桦木醇的含氮杂环衍生物的方法：桦木醇的羟基与酸酐进行氧酰化反应后，与相应的酰胺反应，制备相应的化合物；所述的酸酐选自顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐，所述的酰胺选自N，N’-羰基二咪唑、N，N’-羰基二(1，2，4-三氮唑)。 

本发明提供了适用于抗肿瘤的药物组合物，包括实施治疗有效量的上述任一桦木醇衍生物以及药效学上可接受的载体，该药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。 

本发明还涉及所述的桦木醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。体外活性筛选实验表明所述的桦木醇衍生物具有明显的抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系XB1309为受试细胞株，测定了桦木醇衍生物的半数抑制浓度(IC50)，结果见表1： 

表1：桦木醇衍生物对卵巢癌肿瘤细胞系XB1309的半数抑制浓度 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述： 

具有式(1)结构的桦木醇衍生物，式中，R₁选自 R₂选自H、 

其中包括下列具体化合物： 

制备所述的桦木醇衍生物的方法，桦木醇的羟基与酸酐进行氧酰化反应后，与相应的酰胺反应，制备相应的化合物；所述的酸酐选自顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐，所述的酰胺选自N，N’-羰基二咪唑、N，N’-羰基(1，2，4-三氮唑)。