[发明专利]具有抗肿瘤活性的1,4-二羟基-2-甲酰基-9,10蒽醌类酰腙新化合物和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌类酰腙新化合物和合成方法，属于化学与医药技术领域。 

背景技术

蒽醌类化合物是各种天然醌类化合物中数量最多的一类化合物。很久以前，蒽醌被用作天然染料，后来发现它们具有许多药用价值而受到重视。例如，它们具有抗菌消炎、抗病毒、抗癌、保肝利胆、明目、促智、抗衰老、抗诱变、防紫外线的作用。另外，蒽醌还具有止血活血、促睡眠作用、降血脂作用和增加免疫功能作用等作用。 

二十世纪七十年代以来，人们还发现多种活性较强的羟基蒽醌衍生物。如从Sesamum indicum中发现具有抗真菌活性的anthrasesamone；Broadhurst M，Hassall C，Thomas J(J.Chem.Soc.Perkin Trans 1.1982，2249-2255)报道的去甲氧基柔红霉素(Idarubicin)在醌核的一侧骈合了一个饱和环的糖苷化合物，属于抗生素类抗肿瘤药，在治疗白血病方面有广泛的应用，并且对氨基甲叶酸，6-巯基嘌呤及5-氟尿嘧啶耐药的细胞株也显示出一定的疗效。 

酰肼类化合物因其良好的生物、药理活性及其它各方面的优越性能，是很有潜力的治疗药物和功能材料，但研究表明-NH₂的存在对生物机体具有一定的毒性。由醛或酮和酰肼缩合而成的酰腙类化合物则既延续了其优良的活性又可有效减少毒性，因而近年来受到广泛关注。Philippe Diaz，Sharangdhar S.Phatak，Jijun Xu等(J.Med.Chem.2009，52，433-444)报道了6-甲氧基-N-烷基靛红酰腙衍生物是对大麻素受体2具有强效选择性反激动剂，Nian Huang，Rohit Kolhatkar，Yvonne Eyobo等(J.Med.Chem.2010，53，5229-5239)报道了1-02对细菌烟酸单核苷酸腺苷酰(基)转移酶有抑制作用，为基于结构的药物设计和改进给予了启示。 

基于此我们利用活性片段拼接的原理合成了一类新型的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌类酰腙化合物，进一步来筛选其生物活性。 

发明内容

本发明的技术方案是具有一定活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌缩氨硫脲类新化合物，其特征在于该化合物具有以下结构： 

其中：X为芳酰基。 

2、根据权利要求1所述的化合物及其盐，其中X为 

3、根据权利要求2所述的化合物及其盐，其中R为：-H；2-OH；3-Br；4-Cl；3-Me；4-OMe；4-NO₂；4-N(Me)₂；3，4，5-OH；3-NO₂；5-NH₂。 

4、根据权利要求3所述的化合物及其盐，其中所述的化合物部分选自： 

在本发明中，此类化合物的合成方法简单，化合物具有较好的生物活性。 

具体实施方法 

1.1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌的合成 

采用乙醇-水为反应溶剂，利用三步一锅煮的方法进行反应，来获得1，4-二羟基-2-羟甲基-9，10-蒽醌。 

在室温条件下，将20.84mmol KOH固体溶于30mL的水中，加入4.17mmol 1，4-二羟基-9，10-蒽醌，加入10mL乙醇并搅拌3h，反应物由橘红色变为蓝紫色。然后加入12.53mmol的Na₂S₂O₄，搅拌3h，反应液由蓝紫色变为金黄色。冰浴下8.34mmol甲醛滴加入反应瓶中(至少30min滴加完毕)，搅拌2-3h后缓慢升至室温，继续搅拌5-6h，反应液由金黄色变为棕黑色。用水稀释反应液后加入5％H₂O₂50mL进行氧化5-6h。然后加入50mL1M的HCl进行酸化2-3h。将反应液过滤，水洗，滤饼进行烘干，滤液用3×30mL的二氯甲烷进行萃取，萃取液浓缩后和烘干的滤饼混合即得粗产物，然后以二氯甲烷和丙酮为洗脱剂进行柱层析，即得纯产品。产率为50％。