[发明专利]一种盐酸1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(又称盐酸美金刚)的制备方法。 

背景技术

本发明涉及一种阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)治疗药物盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(又称盐酸美金刚)的制备方法，结构式如下： 

盐酸美金刚(III)是由德国Merz公司开发的老年痴呆症治疗药物，是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。该药在1982年由Merz公司首次在德国上市，用于治疗痴呆症。后来，Merz公司又将该药用于治疗阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)。2002年欧洲专利药品委员会批准了Lundbeck公司(从Merz公司转让)的盐酸美金刚用于治疗中度至重度早老年性痴呆病人，同年盐酸美金刚以商品名Axura在德国上市，2003年FDA批准在美国上市，该药是第一个在治疗AD和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于AD治疗的NMDA受体拮抗剂，2005年10月，盐酸美金刚用于治疗中度痴呆症的新适应症获得欧洲EMEA通过，使盐酸美金刚的适应症扩展到中度至重度的AD症治疗。 

目前文献报道的盐酸美金刚的合成方法有以下三种： 

方法一：US3391142的美国专利公开了一种以3，5-二甲基金刚烷为原料，经溴代得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和硫酸作用下得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，然后用氢氧化钠和二甘醇进行水解，所得粗品经盐酸酸化，之后在乙醚和乙醇混合溶剂中结晶得到盐酸美金刚。该路线生产中在第二步用乙腈和硫酸作为反应试剂，导致该步反应副产物较多；最后重结晶用到乙醚，由于沸点较低容易发生事故。 

方法二：专利公开号为CN1400205和专利公开号CN1544415中以1-溴-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，与尿素长时间反应得到N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素，在乙二醇的碱性溶液中高温水解，最后用盐酸酸化，经结晶得到盐酸美金刚。该路线中的Ritter反应需要在高温下(200℃)长时间反应，能耗很大；所得到的N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素在强碱氢氧化钠作 用下高温(150～160℃)长时间水解，能耗很大，后处理过程繁琐。 

方法三：专利公开号CN1556094提出了一种“一锅法”合成盐酸美金刚的方法，以1，3-二甲基金刚烷为起始原料，用溴，乙腈一步完成溴代，Ritter反应，不经分离产物直接水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，最后用盐酸成盐得到盐酸美金刚。该路线尽管采用“一锅法”得到盐酸美金刚，但是产率只有50％，原料利用率低；同时将多步反应放在同一容器内进行，副反应较多，产品分离纯化困难。 

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸美金刚的制备方法，克服上述现有技术存在的局限性和缺陷，能满足工业化大生产。 

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：以1-溴-3，5-二甲基金刚烷(I)为起始原料，在磷酸作用下，与乙腈反应得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(II)，1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(II)在碱性条件下水解，并与盐酸成盐得到盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(III)，反应式如下： 

上述盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的制备方法，具体工艺过程为： 

第一步，在50～120℃反应温度下，1-溴-3，5-二甲基金刚烷在磷酸作用下与腈反应，经结晶得到1-酰氨基-3，5-二甲基金刚烷； 

第二步，在80～150℃反应温度下，将第一步反应所得产物1-酰氨基-3，5-二甲基金刚烷溶于含碳3-5的醇中，在无机碱存在下水解，得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷；1-氨基-3，5-二甲基金刚烷与氯化氢气体或盐酸反应，经结晶得到盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷。 

前述第一步1-酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的制备中，所用腈选自乙腈、丙腈、丁腈或戊腈，优选乙腈；所用原料1-溴代-3，5-二甲基金刚烷和腈反应的摩尔比为1∶4～1∶12；所用磷酸的用量为1-溴代-3，5-二甲基金刚烷摩尔数的1～6倍。 

前述第二步盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的制备方法中，1-酰化氨基-3，5-二甲 基金刚烷水解所用的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；含碳3-5的醇选自异丙醇、正丁醇或正戊醇的一种或一种以上的组合，较好地选择正丁醇做为溶剂；盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷结晶纯化所用的溶剂为体积比1∶1～1∶10的乙醇和乙酸乙酯的混合溶液。