[发明专利]非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域的HIV治疗，特别涉及一种非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成。

背景技术

艾滋病(AIDS)是由人免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)所致，为当前医学界难以治愈的顽症之一。HIV是一种慢性逆转录病毒，侵入人体后通过对CDF+淋巴细胞和巨噬胞的破坏，造成人体防御机能的缺陷，而导致机会性感染、精神病、瘤性疾病，甚至死亡。HIV一旦进入靶细胞，病毒单链RNA就在逆转录酶作用下转录成双链前病毒DNA；经核酸内切酶和整合酶的作用进入宿主细胞染色体DNA中，被整合的病毒DNA转录小病毒基因RNA和信使RNA；合成的病毒蛋白质在蛋白酶作用下产生成熟的HIV颗粒从细胞表面释放出来，病毒在重复这些步骤进行繁殖。阻断上述生命周期的任何一步都可以有效控制H1V病毒的复制。

逆转录酶抑制剂是临床应用最早和最有价值的抗HIV药物之一。按照化学结构可将其分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。NRTI如AZF，ddC，ddI，和3TC，他们活化成三磷酸盐形式并生生长的DNA链中，使未成熟的链停止生长；NNRTI不需先转化为磷酸盐形式而且比NRTI低毒，因为不影响细胞聚合酶的活性。

至今已经研制出30多类NNRTI，结构各不相同，却都以非竞争性机制抑制逆转录酶活性。它们结合于HIV-1RT上一个变构亲脂部位，该部位接近却不同于NRTI的结合部位。因此，联合使用这两类药物有可能互相完善，而增强抑制病毒复制的功能。体外和体内试验研究都证明了这一点，因此，NNRTI是一类很有发展前景的抗HIV-1药物，尤其在与NRTI或PI联用时。现在大量研究的第二代NNRTI是从第一代NNRTI抗病毒因子发展而来，与快速产生耐药性的第一代NNRTI相比，第二代药物具有更强的抗病毒效能和对HIV-1各种变体更广泛的作用谱，并具有较好的药动学性质。

自1981年6月5日首度证实以来，AIDS已夺去超过2500万人的性命，世界上几乎每一个国家和地区都未能摆脱这种病魔的侵袭。AIDS的潜伏期2-10年。总死亡率几乎为100％，90％在诊断后2年内死亡。艾滋病成为史上最具破坏力的流行病之一，也是全世界疾病监测(survaillance)的重要指标之一，各国政府透过立法试图控制传染的规模并借由各种教育宣传手段，增加全人类对该疾病的认识。

截至2011年9月底，中国累计报告艾滋病病毒感染者和病人42.9万例，其中病人16.4万例，死亡8.6万例。根据中国卫生部公布的数字，中央和地方各级财政艾滋病防治专项经费由2006年的14.6亿元增加到2010年的30.6亿元。

发明内容

为了克服现有技术中存在的技术问题，本发明提供以下技术方案：

一种非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成，以非核甘类逆转录酶抑制剂-芳香甲基及芳香羰基吡啶酮类衍生物为先导化合物，按照药物合理设计中先导化合物优先的方法，从而得到一类生物活性更好的HIV-1逆转录酶抑制剂。

作为本发明的优选技术方案，所述芳香甲基及芳香羰基吡啶酮采用吡啶酮5-乙基和6-甲基取代，并且在芳香环3位取代(醛，脂，晴基)增大取代基的体积，更有利其阻位效应。同时改变电负性，从而更好地与HIV-1相互作用。

本发明带来的有益效果是：可高效抑制HIV在MT一4细胞中的复制(HIV-IIIB EC50＝4nmol.L^-1；HIV-1IIIB_(YI81C)EC50＝13400nmol.L^-1；HIV-_1NL4-3EC50＝1nmol.L^-1；HIV-I_NL4-3K103NEC50＝1260nmol.L^-1)并具有有较好的药动学性质和对AZF的增效作用。几种能对这类化合物产生耐药性的HIV变异株已被分离。由于这类化合物引起的突变数量减少，与nevirapine相比，产生完全耐药性的时间明显推迟。与其他NNRTI相比，这类化合物的优点是对AZT的磷酸盐更强的增效作用，可用于AIDS的联合治疗。

附图说明

图1为本发明制备路线1示意图

图2为本发明制备路线2示意图

图3为本发明通式示意图

具体实施方式