[发明专利]一种高纯度左旋龙脑的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药学领域，涉及一种药物的提纯方法，具体涉及一种高纯度左旋龙脑的制备方法。

背景技术：

左旋龙脑(又称左旋冰片、艾片、左旋天然冰片等)是从菊科植物艾纳香植物叶的升华物提纯加工所得的结晶体。其功效为开窍醒神，清热止痛；用于热病神昏、痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛等症状。现市售左旋龙脑(艾片)的纯度不高，纯度一般仅为90％左右(《中国药典》2010年版一部规定：本品含左旋龙脑以龙脑(C10H18O)计不得少于85.0％)，杂质偏多，市售左旋龙脑(艾片)的杂质主要为樟脑和少量异龙脑(右旋龙脑)。

目前，尚未见到有相关文献报道左旋龙脑(艾片)提纯的技术。

本发明经过大量的试验和探索后，发现一种采用化学反应除去市售左旋龙脑(艾片)中的杂质并获得高纯度左旋龙脑(艾片)的方法。本方法相对于现有技术操作方便、简单易行，加入的化学试剂在最终产物中无残留，成品纯度高，符合中国药典2010年版标准的有机溶剂残留规定。采用本发明制取的高纯度左旋龙脑(艾片)纯度达98％以上，为左旋龙脑(艾片)的研究工作开展创造有利条件。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种左旋龙脑的制备方法。

本发明主要采用化学反应的方法除去市售左旋龙脑(艾片)中的杂质并获得高纯度的左旋龙脑。

本发明的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，取市售左旋龙脑用1-10倍量的溶剂a溶解，备用，取试剂A、试剂B和试剂C中的任意两种或三种，用溶剂b溶解，备用；

步骤2，将上述两种溶液混合，加热到50℃～80℃下，保温反应12小时～24小时，冷却至室温；

步骤3，上述冷却的反应液与溶剂c混合，降温至-10℃～20℃，保持0.5小时～3小时，过滤得到固体；

步骤4，固体用溶剂d加热至40℃～70℃溶解，放置，取上半层溶液，降温至-10℃～20℃，放置12小时～24小时，析出结晶，过滤，干燥，得高纯度左旋龙脑；

其中，

试剂A选自：硫、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、碳酸氢钠、羟胺、盐酸羟胺、肼、甲基肼、苯肼、氨基脲、硼氢化钾、硼氢化钠中的一种；

试剂B选自：氢氧化钠、氢氧化钾、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫化钠中的一种；

试剂C选自：二甲胺、二乙胺、乙腈、丙腈、盐酸二甲胺、盐酸二乙胺中的一种；

溶剂a选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；溶剂a的加入量为市售左旋龙脑总重量的1～10倍；

溶剂b选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；

溶剂c选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；溶剂c的加入量为市售左旋龙脑总重量的10～25倍；

溶剂d选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；

其中，试剂A，试剂B，试剂C的用量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑和试剂A、试剂B或试剂C的物质的量比例为1∶0～10∶0～10。

优选的，

试剂A选自：羟胺、盐酸羟胺、氨基脲、硼氢化钾中的一种；

试剂B选自：氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钠中的一种；

试剂C选自：二甲胺、盐酸二甲胺、盐酸二乙胺中的一种。

樟脑：试剂A或试剂B或试剂C的物质的量比为1∶0～5∶0～5。

溶剂a选自：DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂a的加入量为市售左旋龙脑总重量的3～5倍；

溶剂b选自：DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；

溶剂c选自：DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂c的加入量为：市售左旋龙脑总重量的12～15倍；

溶剂d选自：DMSO、石油醚、正丁醇、甲苯中的一种。

步骤2所述的温度为：55℃～70℃，所述的时间为：15小时～20小时。

步骤3所述的温度为：-5℃～10℃，所述的时间为：0.5小时～1小时，所述的过滤方法为：真空抽滤。

步骤4所述的加热至温度为：50℃～60℃，所述的降温至温度为：-5℃～10℃，所述的放置时间为：15小时～20小时。