[发明专利]一种戊铂脂质体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制造方法，特别是抗癌药物戊铂的脂质体制剂的处方和制备方法。

背景技术

铂类抗癌药物作为抗癌药物中的一员，在癌症化疗中有着广泛的应用。继顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)成功上市以来，先后又有奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂(nedaplatin)、舒铂(sunplatin)和洛铂(lobaplatin)批准上市。但是铂类抗癌药物是细胞毒化合物，对癌细胞缺乏特异性和选择性，在杀灭病灶的同时，也杀伤体内增殖旺盛的正常细胞和某些特定类型的细胞，产生严重的毒副作用。因此在临床使用中，如何降低铂类抗癌药物的毒副作用，提高疗效和克服耐药性一直是关注的重点。

戊铂(C₁₉H₂₇N₃O₅Pt，结构式见图1)是一种新合成的强效抗癌药，其安全性经动物实验证实高于市售的奥沙利铂。作为一种金属铂类配合物，戊铂的作用机理与其他铂类药物相同，即：在体内戊铂发生解离，含铂部分与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉连结，也可能形成双链间的交叉连结，从而破坏DNA的结构和功能，抑制肿瘤细胞的生长。

目前，铂类抗癌药物的脂质体发展十分迅速，如SPI-077(顺铂隐形脂质体)、Lipoplatin(顺铂脂质体)、Lipoxal(奥沙利铂脂质体)，其目的主要是降低铂类药物的毒副作用，提高抗癌效果。但铂类配合物由于自身易解离以及水溶性、脂溶性都不太好的特征，导致所制备脂质体的包封率不高。

为了更好地发挥戊铂的抗癌效果，我们研究开发了戊铂的脂质体。但在研究过程中发现，要想获得高包封率的戊铂脂质体，其处方和制备工艺和其他铂类药物相比有较大的差异。本发明阐述了戊铂脂质体的处方和制备工艺。

发明内容

本发明公开了一种制备高包封率戊铂脂质体的方法。本发明采用一种特定方法以及一种特定磷脂可以制备得到高包封率的戊铂脂质体。

本发明的戊铂脂质体制剂，含下列组分及重量比：

本发明的戊铂脂质体制剂，各组分优选的重量比为：

本发明所涉及的比例均为重量比。

所述磷脂为大豆磷脂Lipoid S100。

1、磷脂种类对包封率的影响：

采用不同脂质制备戊铂脂质体，包封率的测定结果如表1所示。

表1采用不同磷脂制备的戊铂脂质体的包封率测定结果(n＝3)

在大豆磷脂中，我们选择了三个品种，分别是大豆磷脂(太伟)、大豆磷脂(Lipoid S100)和氢化大豆磷脂。蛋黄卵磷脂选择了两个品种，分别是蛋黄卵磷脂PL-100M和蛋黄卵磷脂PC-98T。

由上表可见，只有采用大豆磷脂Lipoid S100制备戊铂脂质体才能得到较高的包封率，其他大豆磷脂和蛋黄卵磷脂制备的脂质体包封率都很低，而磷脂酰丝氨酸不能制备脂质体。Lipoid S100制备得到高包封率戊铂脂质体的原因可能是药物和大豆磷脂Lipoid S100之间存在特异性相互作用。

2、制备方法对包封率的影响

采用不同方法制备戊铂脂质体，包封率的测定结果如表2所示。

表2不同方法制备的戊铂脂质体的包封率测定结果(n＝3)

薄膜分散法是脂质体制备的常规方法，由于戊铂在水中有一定的溶解度，因此我们是将戊铂溶解在水中，当磷脂成膜水合时将戊铂水溶液加入，但这种方法所得到的戊铂脂质体的包封率不高。

注入法是在搅拌的条件下将一相滴加到另一相中，然后在高温条件下使有机溶剂挥发。本法所得戊铂脂质体的包封率依然很低，而且由于有机溶剂的挥发时间较长，因而非常不利于药物的稳定。

在逆向蒸发法中，可以得到高包封率的戊铂脂质体，包封率高达97.68％，这种方法是制备高包封率戊铂脂质体的特异性方法。

铵盐梯度主动载药法是使脂质体内外形成铵盐浓度差，透析除掉外部的铵盐后，内部的铵根离子分解形成胺和氢离子，胺透过磷脂膜到达脂质体外，从而在脂质体内外形成氢离子浓度差，即pH梯度。实验证实，在此条件下戊铂丧失了电负性，不能被主动载入到脂质体内部。

空白脂质体与药物水溶液孵育法，本意是为了模拟主动载药法制备脂质体，但是戊铂属于铂类金属配合物，对离子非常敏感，虽采用此法尝试，结果并不理想。

因此本发明戊铂脂质体的制备工艺如下：