[发明专利]一种阿伐他汀钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种阿伐他汀钙的制备方法。

背景技术

他汀药物是目前世界上十分畅销的降血脂药物，是HMG-CoA还原酶抑制剂。阿伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是全球降血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物，占据了全球降血脂药物中的大半江山，是全球销售额最大的处方药。阿伐他汀钙的中文化学名称为：7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙 ;[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基 )-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐，其结构式为：

          

Ⅰ

目前文献报道的阿伐他汀钙的合成可以用如下反应方程式表示：

3

 

           4                                       Ⅰ

P1，P2为羟基保护基，可以相同或者不同；R为C1-C4烷烃。

不同的文献采用的羟基保护基不同，化合物2和化合物3反应采用的碱或者溶剂不同，但是都是用4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺（化合物2）与化合物3通过Paal-Knorr反应获得化合物4，然后化合物4再经过脱除保护，水解成盐得到阿伐他汀钙。化合物3的合成由于有两个手性中心存在，在合成中多采用超低温-78℃和非常活泼的强碱正丁基锂，因此化合物3的合成难度较大、成本高。该类方法目前最大的问题是Paal-Knorr反应收率一般在50-80%，而化合物3成本又高，因此采用这类路线使得阿伐他汀钙的成本也会高。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种阿伐他汀钙的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。

一种阿伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：

（1）反应瓶中加入苯，搅拌下，冷却至0℃，加入无水三氯化铝，在该温度下，慢慢滴加4-氟苯乙酰氯，滴加完毕，恢复至室温反应1--2小时，然后升温至50--70℃反应10--15小时，反应结束后，反应液冷却至室温，倾入冰水中，搅拌下加入3N盐酸，反应液分层，水层再用苯萃取，合并有机层，依次用3N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物中再加入石油醚继续真空浓缩至干，得到的产品真空干燥，即化合物（Ⅱ）；

（2）反应瓶中加入化合物（Ⅱ）和氯仿，搅拌下，滴加少量的溴素，稍加热，引发反应，然后降至0--5℃，继续滴加溴素，滴加完毕，恢复室温搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌10--20分钟分层，有机层依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到白色固体，即化合物（Ⅲ）；

（3）反应瓶中加入异丁酰乙酸乙酯、醋酸和化合物Ⅲ，搅拌下加入乙酸铵，升温回流反应3--7小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，加入碳酸氢钠调节PH=7-8，然后用乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到浅黄色固体，即化合物（Ⅳ）；

（4）反应瓶中加入化合物Ⅳ和甲醇，搅拌下，加入氢氧化钠水溶液，回流反应3--5小时，反应结束后，反应液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃，搅拌下，加入盐酸调节PH=4-5，有类白色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到化合物（Ⅴ）；

（5）反应瓶中加入化合物Ⅴ和四氢呋喃，搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温回流2小时，检测化合物Ⅴ转化完全后，反应液冷却至5℃，加入苯胺，然后室温搅拌反应3小时，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯搅拌溶解，然后用饱和食盐水洗涤，最后乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇和二氯甲烷重结晶，得到类白色固体，即化合物（Ⅵ）；

（6）反应瓶中加入化合物Ⅵ、无水碳酸钾、化合物Ⅶ和乙腈，搅拌回流过夜，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯和水搅洗，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的残余物即化合物Ⅷ粗品，直接投入下步反应；