[发明专利]一种复方利福昔明纳米乳及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种具有抗菌作用的利福昔明新剂型，具体地说是一种透明稳定的水包油型复方利福昔明纳米乳及其制备方法。

 

背景技术

利福昔明（英文名Rifaximin），是利福霉素衍生物，为半合成的抗生素，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素。其抗菌谱广、抗菌作用强，与其他胃肠道抗生素相比，口服不易被肠道吸收，毒副作用极低，在肠道内有较高浓度，对多种革兰阳性、革兰阴性需氧菌和厌氧菌均有高度抗菌活性。其作用机制为通过与细菌DNA-依赖RNA聚合酶的β-亚单位不可逆的结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。在临床上适用于革兰阳性及革兰阴性需氧及厌氧菌所致急、慢性肠道感染，腹泻综合征，肠道菌群改变所致腹泻，术前及术后肠道用药。2008年，利福昔明在全球的销售额高达1.06亿美元。2010年2月23日，美国FDA专家组通过投票多数赞成利福昔明增加肝性脑病（HE）这一新适应症。近年来，本药在其他消化系疾病中的应用日趋增加。肝性脑病、肠内胀气及气体相关性疾病、憩室病、肠内细菌过度生长、炎症性肠病以及幽门螺杆菌感染均与胃肠道细菌感染有关。因此，利福昔明在治疗与消化道有关的疾病上有广阔的应用前景。

乳酸甲氧苄氨嘧啶，是抗菌增效剂，干扰二氢叶酸的合成，使细菌或球虫的核酸合成受阻。利福昔明抑制细菌RNA的合成，乳酸甲氧苄氨嘧啶干扰细菌二氢叶酸的合成，从而起到双重阻断作用。经预实验研究表明，乳酸甲氧苄氨嘧啶与利福昔明按1:4配比联合用药时，不仅扩大了利福昔明的抗菌谱，所产生的双重阻断作用使利福昔明的抗菌活力大大增强。

利福昔明不溶于水，在胃中易失活，在实际应用中致使服用剂量大，服用频繁，首次服药用量需加倍。利福昔明临床上使用的剂型常为胶囊剂及片剂，生物利用度低，并且对于有吞咽困难者或孩子使用不方便。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、生物利用度高、物理性质稳定的复方利福昔明纳米乳。

实现上述发明目的的技术方法是一种水包油型复方利福昔明纳米乳，由下列组分的原料组成：表面活性剂为30%～45%、助表面活性剂为1%～10%、油相1%～16%、利福昔明0.1%～5%、乳酸甲氧苄氨嘧啶0.025%～1.25%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。

制备本发明药物的配方优选质量百分比范围是：表面活性剂33%～40%、助表面活性剂2%～8%、油相5%～15%、利福昔明1%～3%、乳酸甲氧苄氨嘧啶 0.25%～0.75%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。

所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物；

所述的助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物；

所述的油相为肉豆蔻酸异丙酯、三乙酸甘油酯、油酸乙酯、小麦胚芽油、乙酸乙酯和乙酸丁酯的一种或几种的混合物。

本发明将利福昔明与乳酸甲氧苄氨嘧啶联合用药，起到对细菌的双重抑制作用，大大提高了利福昔明的药效，减少了生产成本。另将有效成分制备成纳米级后，极大的提高了药效，使有效成分穿过细菌胞膜直接发挥抗菌作用。通过实验观察，利用纳米乳优良的透皮吸收性能，不仅可以制成常见的口服液口服使用，对于眼部、鼻部、阴道等皮肤黏膜感染，可将本发明作为母液制备成喷剂、洗剂等直接涂抹于患处使用，增添了利福昔明的用药途径。

本发明还有一个目的是提供上述复方利福昔明纳米乳的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、利福昔明、乳酸甲氧苄氨嘧啶、去离子水，备用；

（2）将表面活性剂与助表面活性剂混匀，然后加入油相，混匀；

（3）加入利福昔明，混匀；

（4）加入乳酸甲氧苄氨嘧啶，混匀；

（5）室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、深红色、粘度小且流动性好的液体，即得。 

本发明的一种复方利福昔明纳米乳适用于革兰氏阳性及阴性、需氧及厌氧细菌所致急、慢性肠道感染，腹泻综合症，肠道菌群改变所致腹泻，术前及术后肠道预防用药，血氨过多，门静脉系统脑炎，肝错迷等症。

用法：1）口服：每次20 g，每日2次。2）外用：婴幼儿及幼小动物可涂抹于腹部皮肤，适量，每日两次。

     本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在1～100 nm之间，外观为深红色透明液体，具有很好的稳定性：