[发明专利]一种复方盐酸布替萘芬纳米乳及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种外用抗真菌药盐酸布替萘芬的新剂型，具体地说是一种透明稳定的水包油型复方盐酸布替萘芬纳米乳及其制备方法。

 

背景技术

盐酸布替萘芬（Butenafine Hydrochloride）属于苄甲胺衍生物类抗真菌新药，其化学结构和作用模式类似于丙烯胺类抗真菌药，具有较强的抑菌、杀菌活性，且抗菌谱广的特点。它通过特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，阻止真菌胞膜麦角固醇合成而发挥作用。盐酸布替萘芬对皮肤癣菌有杀菌作用，最低杀菌浓度（MFC）比特比萘芬、萘替芬、克霉唑和联苯苄唑低4～130倍，最低抑菌浓度（MIC）低4～65倍，对白念珠菌有抑菌作用。组织浓度大大超过对敏感菌的MFC，一次使用后在角质层达到杀真菌浓度并维持至少72小时，故停药后具有后效应，复发率低。此外，盐酸布替萘芬相比其他抗真菌药物有一定的抗炎作用，并且在高浓度下可直接引起真菌细胞膜的破裂，从而表现出强大的杀真菌活性。与咪唑类药物不同的是，盐酸布替萘芬不抑制细胞色素P450酶，不影响肾上腺素及性腺激素合成。盐酸布替萘芬不溶于水，目前已公布的含有盐酸布替萘芬的药物剂型有乳膏、擦剂、喷雾剂等。这些剂型共同的缺陷是：1）作为外用药物，这些剂型的透皮吸收效率低，使得用药量增大，用药时间增长；2）均使用有机溶剂分散药物，增加了对皮肤的刺激性以及毒副作用；3）盐酸布替萘芬在其中不稳定，容易失效。其中最常见乳膏剂型的盐酸布替萘芬使用时易污染衣物，增加了患者的不便。

丙酸氯倍他索（Clobetasol Propionate）是目前临床应用的高效外用皮质类固醇中药效较强的一种，具有抗炎、抗过敏、抗增生、免疫抑制、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用约为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍。临床上用于治疗银屑病、湿疹、足部干裂、斑状秃发、神经性皮炎、掌跖脓疱病等皮肤疾病。本品不溶于水，临床上常制成乳膏剂使用，因此透皮吸收效率有限，无疑延长了治疗时间。由于丙酸氯倍他索不宜长期使用，长期用药可能引起皮质功能亢进症，因此大大限制了其在临床上的应用，一种能增加丙酸氯倍他索透皮吸收效率的剂型就显得极为重要。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、透皮吸收效率高、生物利用度高、杀菌抑菌效果好、物理性质稳定的复方盐酸布替萘芬纳米乳。

实现上述发明目的的技术方法是一种复方盐酸布替萘芬纳米乳，由下列组分的原料组成：表面活性剂20%～45%、助表面活性剂8%～25%、油相2%～4%、盐酸布替萘芬0.8%～2%、丙酸氯倍他索0.02%～0.1%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。

所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物。

  所述的助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物，本发明无助表面活性剂也能形成澄清透明，稳定性好的纳米乳。

所述的油相为乙酸丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一种或几种的混合物。

本发明将盐酸布替萘芬与丙酸氯倍他索联合使用治疗真菌感染导致的各种皮肤疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头癣等。临床上常见的症状有局部皮肤潮红潮湿、糜烂、浸渍发白、起水泡，皮肤瘙痒难忍，搔抓后常继发感染导致炎症反应加剧。盐酸布替萘芬具有广谱的抗真菌效果，主要通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性达到药效：一方面使角鲨烯累积导致真菌快速死亡，另一方面使麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。对于真菌感染常见并发的炎症使用高效皮质类激素丙酸氯倍他索加以控制，盐酸布替萘芬的抗炎作用机制与丙酸氯倍他索不同，两者相互补充，协调作用，大大提高了抑炎效率。两者联合使用后，不仅对真菌具有杀菌、抑菌效果，并且阻止了严重炎症反应的发生，减轻了患者的痛苦，缩短了疗程。

本发明在采用盐酸布替萘芬与丙酸氯倍他索复方的基础上，将这两种有效成分同时制成纳米乳，同时增强了两种药物的透皮吸收率与生物利用度。这并不是将两个单独成分的纳米乳的简单混合，要考虑到整个体系的稳定性、两个成分的最佳配比、所用溶剂的相溶性等问题。经过一系列探索与试验，制备成本发明一种透明、稳定、疗效好的复方盐酸布替萘芬纳米乳。

本发明还有一个目的是提供上述复方盐酸布替萘芬纳米乳的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、盐酸布替萘芬、丙酸氯倍他索、去离子水，备用；