[发明专利]一种高效制备布洛芬精氨酸盐的方法

说明书

 技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种极其简便高效的布洛芬精氨酸盐的制备方法。

 背景技术

布洛芬的化学名为2-（4-异丁苯基）丙酸，是目前生产量和使用量最大的非甾体消炎解热镇痛药（NSAIDS）之一，全球的年产量超万吨。

NSAIDS是一类能够消除疼痛、肿胀、四肢僵直及炎症的非类固醇激素类药物。NSAIDS通常被用于多种情况下的疼痛性疾病：包括但不限于关节炎、滑囊炎、肌腱炎、痛风、经期痉挛、扭伤、劳损以及其他的损伤。NSAIDS也可用于治疗那些术后不需要麻醉性镇痛药的轻微疼痛，或者作为不能接受麻醉性镇痛药物的患者急性疼痛的替代治疗，或者作为强效镇痛药物治疗后的后续治疗，或者辅助易成瘾的强效镇痛药物以降低前者的用量。NSAIDs分为多种化学类型，但通常可分为非选择性及环氧化酶-2（COX-2）选择性药物。属于非选择性NSAIDs包括布洛芬、萘普生等，属于COX-2选择性药物包括塞来考昔及罗非昔布等。

从历史看，布洛芬在消炎镇痛领域的地位有一个重塑的过程，从20世纪70年代上市后的近20年时间里一直是NSAIDS中的宠儿，随着对非选择性NSAIDS胃肠道副作用的重视，以及此后COX-2抑制剂的开发成功，在近10年里又处于NSAIDS配角角色。此后，由于COX-2抑制剂心血管风险的被发现，布洛芬等“老”药又焕发新春。虽然阿司匹林比布洛芬的心血管安全性高，但与阿司匹林相比，布洛芬具有更强的解热、消炎和镇痛作用，而且胃肠道副作用小得多，儿童患者也可使用，严格的循证医学表明，布洛芬和对乙酰氨基酚是全球范围内儿童能够使用的最为安全的解热镇痛药物，然而，与对乙酰氨基酚相比，布洛芬具有更强的解热、镇痛作用，同时具有对乙酰氨基酚所不具有的消炎作用。

布洛芬有两种对映体，其中只有S-布洛芬有活性，R-布洛芬无活性，然而，临床仍然使用外消旋混合物，因为R-对映体在体内可转变为活性的S-形式。为简化起见，本文以下术语“布洛芬”用于指S-布洛芬，R-布洛芬或外消旋物中的任何一种。

虽然布洛芬较其它止痛剂如阿斯匹林和对乙酰氨基酚有许多优点，但它在水中非常难溶，几乎不溶于水，起效相对较缓慢，因而限制了其在临床上更广泛的应用。

许多氨基酸包括精氨酸可获得其D型和L型两种，为简化起见，本文以下术语“精氨酸”指D或L型精氨酸、或D一精氨酸和L一精氨酸的混合物，精氨酸是一种碱性较强的氨基酸，能够与羧酸成盐。布洛芬精氨酸盐又名精氨酸布洛芬，是布洛芬与精氨酸结合而成的一种有机盐。布洛芬通过与精氨酸结合成盐，改变了布洛芬的水溶性，使布洛芬的吸收速率增加，从而改善了布洛芬的药代动力学曲线，达峰时间（Tmax）减小，最大血药浓度（Cmax）增加，特别是，Tmax值由1.5－2小时减少到约15分钟，该改善是源于吸收速率的增加，Tmax值大大降低，缩短了镇痛起效时间，具有显著的速效镇痛的特点，极大地提升了布洛芬的临床应用价值（Mehlisch DR, Ardia A, Pallotta T. Analgesia with ibuprofen arginate versus conventional ibuprofen for patients with dysmenorrhea: A crossover trial. Current therapeutic research, 2003, 64(6):327–37）。

布洛芬精氨酸盐的用途广泛，既可以用于制备口服固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂等，也可用于制备液体制剂，如糖浆、口服液，及一些局部用药制剂，如软膏剂、栓剂或喷雾剂等。

布洛芬为脂溶性，精氨酸为水溶性，生成物布洛芬精氨酸盐则为水溶性，但在不同浓度的醇中有一定的溶解度，由于布洛芬精氨酸盐用途广泛，对其的制备工艺研究较多，其中不少申请了专利保护：

ES2105948AI和天津药学（1989，1(4):18）公开了一种典型的制备方法：将布洛芬溶于醇中，将精氨酸溶于水中，二相搅拌下滴加混合，生成布洛芬精氨酸盐，但因生成物布洛芬精氨酸盐溶于反应溶剂中，然后采用回收溶剂的方法回收乙醇，工艺繁琐，耗时，成本较高。