[发明专利]一种具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法。

背景技术

大黄素（1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌）是蓼科植物中含量较高的蒽醌化合物，广泛存在于大黄、虎杖、决明子和何首乌等中药中，具有多种生物活性．如抗感染、抗病毒、免疫抑制、保肝、抗肿瘤、抑制细胞增生、诱导细胞凋亡、阻止肿瘤的转移等，尤其具有较强的抗菌和抗肿瘤作用。但大黄素本身具有毒性高，生物活性不够好及生物活性机理不是很明确等缺点，大黄素目前还没有用于临床方面的报道。经过化学修饰的大黄素衍生物能表现出比大黄素更好的抗癌活性。因此对大黄素进行修饰改造是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法，本发明的大黄素衍生物对黑色素癌细胞A375、人胃腺癌细胞AGS、Burkitts淋巴瘤CA-46、急性T淋巴细胞白血病MOLT-4等4种癌细胞有不同程度的增殖抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

本发明的大黄素衍生物为具有亲电中心的单羟基大黄素α, β-不饱和酮，为两种物质组成的混和物，其中一种物质A的结构式如式                                                所示，另一种物质B的结构式如式所示：

 ，式中 R₁表示-H，R₂表示-CH₃；

 ，式中 R₁表示-CH₃，R₂表示-H。

两种物质A与B的摩尔比为2：1。

合成路线如下所示：

    

上述的化合物1-3分别代表大黄素、1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌、1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌。4代表1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与六次甲基四胺所形成的季铵盐、5代表4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌，6a+6b代表5-羟基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羟基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌混和物，7a+7b代表3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-8-羟基-1,6-二甲氧基-9,10-蒽醌和3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-1-羟基-6,8-二甲氧基-9,10-蒽醌的混合物，这两个混和物7a+7b统称单羟基大黄素α,β-不饱和酮。

所述的单羟基大黄素α,β-不饱和酮的制备方法，包括以下步骤：

（1） 大黄素与硫酸二甲酯在K₂CO₃存在下反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；

（2）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（3）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌先与六次甲基四胺反应，再与乙酸/水反应生成4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌；

（4）4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌用氢溴酸在常温下进行脱保护，反应生成5-羟基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羟基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的混和物；

（5）5-羟基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羟基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的混和物与乙酰丙酮反应，合成单羟基大黄素α,β-不饱和酮。

具体步骤如下： 

（1）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成：取1.6g大黄素溶解于100～200ml丙酮中，加入8～12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4～8ml (CH₃O)₂SO₂，回流16～24h，冷却至室温，浓缩，加入40～100ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到含1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用；