[发明专利]一种稳定的含有羟苯磺酸钙的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防及治疗糖尿病患者视网膜眼底病变及微循环障碍患者如各种静脉曲张等的一种药物的组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增高，糖尿病的发病率有上升的趋势。目前，我国确诊的糖尿病患者达4000多万，发病率达2％，并以每年100万的速度递增。新增糖尿病患者主要为2型糖尿病，糖尿病发病缓慢，症状隐匿，病情复杂，常合并各种并发症。糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy DR)是糖尿病最常见的严重的慢性并发症之一，也是国内外主要致盲眼病，近年来，随着经济的发展，社会城市化和人口老龄化，我国糖尿病患者有逐渐增高的趋势，我国20年来糖尿病患病率增加了3倍，还有大量无症状的糖尿病病人未被发现。资料表明，口服降糖药物的糖尿病患者，视网膜病变患病率达24％，20年以上者高达60％，用胰岛素治疗的患者，视网膜病变患病率为30％。

羟苯磺酸钙(英文名：Calcium Dobesilate)，商品名：利倍思，多贝斯，导升明等，化学名：2，5-二羟基苯磺酸钙一水合物，英文化学名：calcium2，5-dihydroxybenzenesulfonate，分子式：C₁₂H₁₀CaO₁₀S₂·H₂O。

羟苯磺酸钙是一种口服血管保护剂，它可降低毛细血管高通透性，降低血液高粘滞性，降低血小板高活性，从而减轻视网膜渗出、出血，减少微血管瘤等。研究证明，在确诊糖尿病后尚未发生临床可见的视网膜病变时即开始预防性服药，对DR预后更好。

羟苯磺酸钙的治疗作用是多方面的。通过降低毛细血管的通透性、稳定血一视网膜屏障，可以降低视网膜血液外渗，保持血液的正常稀释度。通过降低大分子血浆蛋白和降低红细胞刚性和凝聚性，可改善血液循环：通过降低血小板的高凝聚性，可防止缺血发生。羟苯磺酸钙因其多方面的作用，能降低眼压：增加血流，减低视网膜出血和血液高粘度，改善DR和青光眼病人的视网膜状态，扩大视野。其突出的临床效果和无毒副作用，可以长期服用，用以预防和治疗DR和青光眼病人的眼内病变。

羟苯磺酸钙能调整和改善毛细血管壁的通透性和柔韧性，拮抗诱导血管通透性增加的活性物质(如组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素、血小板激活因子及防止胶原的改变。

羟苯磺酸钙作为一种有效的糖尿病并发症药物已在临床广泛应用，但是，由于其结构上的特殊性，含有不稳定的酚羟基集团，尤其是对水不稳定，所以生产、储存、运输过程中如环境湿度较高或制剂含水量大，则很容易受氧气、光照等影响因素的作用而产生降解生成有关物质，外观上也表现出容易色斑、花片等现象，从而降低药效或产生不良反应。

发明内容

羟苯磺酸钙化合物结构中含有不稳定的2，5二酚羟基，极易溶于水，易溶于乙醇，极微溶于丙二醇，在自身含水量及环境湿度较高状态下很容易受温度、氧气、光照等影响因素的作用而产生降解生成有关物质，外观上也表现出容易色斑、花片等现象，影响疗效并产生不良反应。目前市场上销售的同类产品均为普通湿法制粒生产工艺，无法避免这一缺陷。本发明所述的组合物及方法即是控制制备过程中的水份含量，可明显增加成品收率及降低其降解，增加稳定性。

本发明克服了现有技术之缺陷而提供一种稳定的羟苯磺酸钙的药物组合物，该组合物中加入氧化镁、氧化钙等保干成份，这类保干剂可以吸收环境中水份产生氢氧化物，消耗了制剂生产或贮存过程中引入的水份，从而保护了主药成份不处于高湿状态。同时本发明还提供了这种组合物的制备方法，该方法系采用无水乙醇等非水溶剂方法制粒，并在处方中加入相应可接受的载体或赋形剂等药用辅料制成普通片剂、薄膜衣片、胶囊、缓释片或胶囊。

选择非水制粒法生产的原理是尽量避免接触水份。与现有技术相比，药物的稳定性明显改善，从而保证了其有效性和安全性。

具体地讲：

本发明所述的药物组合物采用非水法制粒：将原辅料分别过筛，混合均匀，无水乙醇配制2％的聚维酮胶浆液，湿法制粒过筛后，干燥，整粒，压片。

本发明所述的药物组合物，羟苯磺酸钙可以为无水物或一水合物、以无水物计含量为125mg～750mg。

本发明所述的药物组合物，其中羟苯磺酸钙以无水物计含量为优选为250mg～500mg。

本发明所述的药物组合物，其特征在于，其辅料选用制剂过程中可接受的载体或赋形剂。同时还含有：氧化镁、氧化钙等保干成份。