[发明专利]双硫仑在制备抗肝硬化或抗肝纤维化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及双硫仑的制药用途，本发明还涉及双硫仑的分子生物机制。

背景技术

肝硬化是严重危害人类健康的常见慢性病之一。肝纤维化是肝硬化的病理学基础，多种病因(如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性肝病、药物及化学因素损伤等)会引起肝脏损害和炎症，导致肝纤维化，最终发展为肝硬化。肝纤维化是细胞外基质过度沉积的结果，也是进一步向肝硬化发展的主要中间环节。肝星状细胞(Hepatic Stellate Cells，HSCs)的活化和增殖是肝纤维化形成的中心环节。在病理情况下，HSCs被激活，失去原有的表型和功能，被激活的HSCs快速转化成为肌成纤维样细胞，肌成纤维细胞过度增殖，同时大量合成I、III型胶原等细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)，最终导致肝纤维化。目前认为，肝纤维化是一个可逆的过程，因此，抗纤维化治疗可阻止甚至逆转肝纤维化，进而能防止肝硬化的发生，故一直受到高度重视。

目前的肝纤维化的治疗策略包括：

(1)治疗原发病、去除病因：这是目前最有效的治疗肝纤维化的方法。有众多文献报道了去除病因后，各种原因肝病所致的肝纤维化得以逆转。在酒精性肝病患者，戒酒后肝纤维化可以获得显著改善。在伴有HBV或HCV感染的肝纤维化患者，经抗病毒治疗有效时，也可以观察到肝纤维化的显著改善。其他去除病因的措施包括去除血色病患者体内铁沉积，去除wilson’s病患者体内的铜沉积，杀灭血吸虫，停用导致肝脏损伤的药物等。

(2)减弱炎症与免疫反应：在用IFN-a治疗HCV的过程中，观察到即使患者对病毒抑制没有反应，也可以有中等强度的抗纤维化效应，提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纤维化作用。类固醇激素在治疗某些类型的肝病患者中已经应用了几个世纪，尤其是在自身免疫性肝病的治疗上。新的调节炎症反应的药物，包括TNF-a拮抗剂、环氧化酶抑制剂尚需要大规模的临床试验来证明其有效性；

(3)抑制肝星状细胞的活化：由于HSC在肝纤维化发生中的中心地位，减少静止HSC向活化肝星状细胞的转变是一个颇具吸引力的方向。一个可能的途径是减少氧应激，因氧应激可以激活HSC，尤其是在酒精性肝病、HCV感染和铁沉积病。抗氧化剂可以减少HCV感染患者HSC的活化，在实验性铁沉积中可以阻断肝纤维化的发生。抗氧化剂包括维生素E、水飞蓟宾、硫腺苷甲硫氨酸等。具体来说，维生素E可保护多价不饱和酸，减少机体组织的耗氧量，还能保护受损的肝细胞。因此，维生素E可作为肝硬化治疗的辅助用药。硫腺苷甲硫氨酸是一种改善细胞代谢的生化药物，通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性，通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽(gsh)、硫酸根及牛磺酸水平，对恶性营养不良、肝毒素及酒精性脂肪肝有效，可防止肝脏因胆汁郁积等导致的肝炎、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝癌。水飞蓟宾具有细胞保护和抑制Kupffer细胞活性、减少肝脏损伤的作用。

其他抑制HSC活化的药物有：IFN-r在HSC培养及肝纤维化动物模型中均可以下调HSC的激活；瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表达，它可影响脂质代谢及创伤愈合，并很早就已注意到缺乏Leptin的动物较少发生肝脏损伤和纤维化，因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能产生新的治疗肝纤维化的策略。

(4)中和细胞反应：活化的HSC特征包括脂质丢失、获得收缩性、大量增殖及产生胶原等。这些特征主要是由细胞因子引起的，如血小板衍生生长因子(PDGF)和内皮素(ET)。这些因子的拮抗剂、受体或细胞内信号分子都是药物作用的靶点。某些促增殖因子，如成纤维细胞生长因子(FGF)，PDGF和血管内皮生长因子(VEGF)等都属于酪氨酸蛋白激酶受体家族。

抑制细胞因子介导的基质合成是治疗肝纤维化的主要措施。TGF-β1是最主要的促纤维化因子，TGF-β1拮抗剂，包括单克隆抗体和蛋白酶抑制剂正在进行广泛的临床前实验。抑制TGF-β1的作用，不仅可以抑制基质合成，还可以加速基质的降解，其疗效已在亚硝胺及胆管阻塞所造成的肝纤维化模型中得到证实。不管是蛋白酶抑制剂还是血管紧张素转化酶抑制药，都具有减少TGF-β1活性的作用。另一个方法是应用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)竞争性与膜表面M6P受体结合，以阻断或减少TGF-β1与M6P受体的结合。因为TGF-β1可以结合并活化HSC膜表面的M6P受体，从而发挥促HSC作用。但由于TGF在抗肿瘤、调节免疫及抑制炎症反应等方面的作用，长期应用TGF拮抗药时其安全性受到密切关注。