[发明专利]神经酰胺脂质体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体是涉及靶向给药制剂短链神经酰胺脂质体及其制备方法，以及其在肿瘤治疗中的新用途。 

背景技术

恶性肿瘤已成为疾病死亡率排名第一的疾病，化疗是最主要的治疗手段之一。绝大多数晚期肿瘤患者均需要化疗，化疗是全身癌细胞扩散患者较有效的方法。但目前临床中化疗总的有效率仍不到30％，而且几乎所有的化疗药在治疗中都会产生多药耐药现象，从而进一步降低了化疗有效率。因此，如何提高化疗药物的治疗效果是肿瘤治疗的关键问题。 

短链神经酰胺(C2、C4、C6、C8，首选C6)是由细胞膜神经鞘磷脂水解产生的一种脂质分子，其以高浓度存在于细胞膜中，属脂类分子家族，构成了鞘氨醇和脂肪酸。近年来发现它能够发挥细胞内第二信使的作用，介导了多种细胞生物学效应，包括细胞分化、生长抑制、凋亡、免疫反应等。神经酰胺还参与了JNK、p53、bcl-2、p21等抗癌基因的活化表达调控。最近研究表明放射线、化疗药物（紫杉醇、多柔比星、柔红霉素等）、氧化应激等能激活肿瘤细胞内神经酰胺信号系统，诱导细胞体内合成神经酰胺，促进细胞凋亡。此外，任何增强细胞内神经酰胺积聚的刺激都会产生促凋亡作用，不能产生足够神经酰胺的肿瘤细胞通常不能有效的进行凋亡。对大多数的肿瘤细胞来讲，内源性的神经酰胺并不能有效诱导肿瘤细胞凋亡。因此，外源性添加神经酰胺作为化疗增敏剂，从而有效增加化疗药物敏感性，降低化疗耐药是一个有效的治疗途径。 

尽管如此，全身运用神经酰胺仍受其物理、化学性质影响。由于神经酰胺为疏水脂溶性，体内输送形成大的聚集体，难以到达肿瘤细胞内。即使加入增溶剂聚氧乙基蓖麻油配制成注射液也易引起较多并发症，如过敏反应及生物利用度低。脂质体对机体毒副作用小，其脂质双分子层与生物膜有较大的相似性与组织相溶性，易于被组织吸收。脂质体包裹药物为物理过程，不改变药物分子结构，当药物被包裹后可降低药物毒性，减小药物使用量，具有缓释和控释作用。因此，开发靶向肿瘤部位、长循环缓释功能的神经酰胺脂质体，以满足临床给药需求显得尤为重要。 

目前，国内外尚无可用于肿瘤治疗的神经酰胺脂质体（包括注射或口服剂型），因此，我们的发明具有极好的创新性。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，研制一种性质稳定且可工业化生产的神经酰胺脂质体（包括注射或口服剂型），同时提供了神经酰胺脂质体的制备方法，并公开该神经酰胺脂质体在肿瘤治疗中的新用途。 

本发明的第一个目的通过以下的技术方案实现：

神经酰胺脂质体，包括治疗有效量的活性成分和类脂双分子层薄膜，其特征在于：所述活性成分的重量份为0.5-20份，活性成分为神经酰胺；所述类脂双分子层薄膜的重量份为10-350份，包括下述重量份的组分：磷脂类物质5-100份，胆固醇0.5-10份，表面活性剂0-100份，附加剂0-20份，有机溶剂0.5-10份。

作为本发明的进一步改进，所述的磷脂类物质选自二月桂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰、二油酰磷脂酰乙醇胺、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、合成磷脂、氢化大豆卵磷脂中的一种或几种。 

作为本发明的进一步改进，所述胆固醇选用以蛋黄、动物脑髓、羊毛脂为原料生产的天然胆固醇。 

作为本发明的进一步改进，所述表面活性剂选自脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、胆酸、吐温-80、牛磺胆酸盐、泊洛沙姆中的一种或几种的组合物。 

作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、氯仿、乙醚、异丙醇中的一种或几种的混合物。 

作为本发明的进一步改进，所述附加剂选自L-异亮氨酸、苹果酸、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、维生素C、维生素E、没食子酸丙酯、反丁烯二酸、L-半胱氨酸或PH缓冲剂磷酸盐、EDTA中的一种或几种。 

作为本发明的进一步改进，所述神经酰胺脂质体加入长循环辅料，进行表面修饰制成长循环脂质体，所述长循环辅料长循环辅料与磷脂类物质的摩尔比为1:10-1:200；所述长循环辅料选自聚乙二醇-磷脂衍生物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基聚唑啉、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、壳聚糖或聚乙烯醇。 

作为本发明的进一步改进，所述神经酰胺脂质体加入磁性修饰材料，进行表面修饰制成磁性脂质体；所述磁性修饰材料为超细磁粉。