[发明专利]糖皮质激素的热力灭菌法

说明书

本申请是申请日为2005年5月17日，申请号为200580015989.2，发明题目为“糖皮质激素的热力灭菌法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种不稳定的糖皮质激素混悬液的热力灭菌方法，无菌的药物组合物，以及使用它治疗过敏性和/或炎性疾病的方法。

背景技术

无菌药物产品在医学和经济上具有很多益处。医学上显然需要无菌药物制剂，这是由于非无菌制剂的使用将使患者承受不必要的继发性感染的风险，这类感染是由污染的至少对这种药物制剂具有抗性的微生物引起的。此外，即使污染物无害，但其生长物仍会导致活性药物本身的损失，并可能伴随产生有毒的副产品。经济上，受污染药品的保存期将缩短，这需要增加生产成本以更频繁地取代受污染的产品。

需要一种制备供患者使用的无菌产品的方法。然而，与许多灭菌方法相关的问题是这些方法经常导致药品性质的不利变化。药物性质的这些变化可包括活性的损失、所获产品的降解增加，或者已灭菌化合物可能的化学或物理性质变化。当糖皮质激素灭菌时这些问题尤为显著。

物质的灭菌取决于输入足够的能量，这些能量能致死任何潜在的微生物污染。包括加热、辐射和化学试剂的许多方法已被建议用于糖皮质激素灭菌。然而迄今为止，这些方法常常会导致过度的降解产物或者被灭菌的糖皮质激素的活性丧失。此外，对用于计量吸入器的糖皮质激素混悬液制剂而言，通常使用的灭菌方法经常导致药物粒径难以接受的改变。

多数情况下，化学灭菌法是通过接触毒性化合物，例如环氧乙烷。然而，现已发现当其用于糖皮质激素灭菌时，药物制剂中将存在残余量的环氧乙烷。环氧乙烷是有毒的，其残留水平通常超过了多数管理机构制定的药学上可接受的限度。

辐射灭菌法是已知的，并且它被推荐用于糖皮质激素(参见I11um和Moeller，Arch.Pharm.Chemi.Sci.，Ed.2，1974，第167-174页)。然而当辐射灭菌法用于微粒化的糖皮质激素灭菌时，已报道会出现显著的降解。

据称，Breath Limited的WO 02/41925公开了一种快速的组合物灭菌方法，其类似于巴斯德灭菌法。该方法包括以下必需步骤：将需要灭菌的组合物抽吸穿过不锈钢管，迅速提高组合物的温度至130-145℃约2-20秒钟，随后在数秒的时间内将其迅速冷却至室温。

O′Neil的美国专利第3,962,430公开了一种制备药物的无菌等渗溶液的方法。该方法包括将药物加入饱和的100℃的氯化钠水溶液中。然后将药物/饱和氯化钠溶液加热至100-130℃。该方法据报导是基于如下原理：氯化钠离子阻碍游离水，从而避免了水解降解。然而该方法不适合用于吸入剂的糖皮质激素微粒的混悬液，这是由于该方法引起粒径的不利变化。此外，该方法会导致药物颗粒之间形成桥连，从而产生大的凝聚物，给药时这些凝聚物不会解散。

Bernini等的美国专利第6,464,958公开了多数药物混悬液制剂的热力灭菌法会引起药物性质的不利变化，这些变化包括例如药物颗粒的聚集。一些不利变化是能够被校正的。例如热力灭菌期间形成的聚集物能够进行再处理，从而将凝聚物分解成适合于鼻内给药的粒径较小的颗粒。然而，一些不利变化是不能校正的，二丙酸倍氯米松的情况正是如此。例如Bernini报道了倍氯米松混悬液通过一种湿蒸汽方法灭菌，该方法类似于上文中美国专利第3,962,430中报道的方法，灭菌后该混悬液的活性成分含量出现了显著的降低(约8-9％)，同时伴随有降解产物的增加(约10-11％)。

Karlsson等在美国专利第6,392,036中公开了一种粉末状糖皮质激素的干燥热力灭菌法，这种粉末状糖皮质激素随后将用于药物制剂。

需要一种能够用于混悬液形式的糖皮质激素药物组合物的灭菌方法。该灭菌方法应当使药物粒径不发生药学上不可接受的变化，同时使降解产物生成和药物活性损失最小化。理想地，对无菌药物产品而言，产品生产的最后阶段应当是灭菌操作，从而使生产期间的潜在污染最小化。

发明概述

本发明提供了一种糖皮质激素的灭菌方法，包括加热糖皮质激素含水混悬液的步骤，其中糖皮质激素的水溶性足够低并且是足量的，以使至少50％的糖皮质激素在加热期间是混悬液形式的。

本发明的一个方面是公开了一种用于灭菌不稳定的糖皮质激素的方法，包含如下步骤：使不稳定糖皮质激素的混悬液暴露于湿热下一段灭菌有效时间。