[发明专利]一种制备格隆溴铵的方法

说明书

一、技术领域

本发明属化学合成领域，更具体地说涉及格隆溴铵的制备方法。

二、背景技术

格隆溴铵由美国SHIONOGI INC研究开发，并于1982年首次在美国上市其格隆溴铵片；同年，由美国BAXTER HEALTHCARE CORPANESTHESIAAND CRITICAL CAR研发并在美国上市其格隆溴铵注射液。2010年10月，国家药品监督管理局批准湖南洞庭药业股份有限公司的“格隆溴铵原料及片剂”的国内生产，批准文号为：国药准字H43020556。本品自面市以来，治疗胃肠疾病及用于术前麻醉前给药患者不可胜数。为了满足临床患者的需求，减轻患者的经济负担，同时规范药品研究，提高本品的药品质量，我自行研制了格隆溴铵原料药及注射液。

本品是季胺盐类抗毒蕈碱药，能够阻断副交感神经末梢释放的乙酰胆碱的活性，松弛平滑肌，同时可以减少胃酸分泌，降低咽、气管和支气管粘膜的分泌，并能拮抗支气管粘液过多、支气管痉挛、心动过缓和肠蠕动过快等由胆碱酯酶抑制剂引起的毒蕈碱中毒症状。

本品为白色结晶性粉末；无嗅，味微苦；本品在水、甲醇或乙醇中易溶；在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。中国药典规定其熔点为193.0～198.0℃，其结构式如下：

格隆溴铵

文献US 2956062及Franko et al，J Med Pharm Chem，2,523报道的合成方法为：

该方法以α-环戊基扁桃酸甲酯为起始原料，在正庚烷作溶剂下以金属钠做碱与1-甲基-3-吡咯烷醇经酯交换反应，蒸馏制得产物后在乙酸乙酯溶剂中与溴甲烷进行季氨化，制得格隆溴铵粗品，经丁酮和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，制得精制品格隆溴铵。该方法用到金属钠和低分子烃，易燃易爆，无法保证安全生产，同时产率极低，无法获得临床药用级格隆溴铵。

文献US 2009/0005577公开的合成方为：

该方法以α-环戊基扁桃酸为起始原料，经硫酸二甲酯酯化制得α-环戊基扁桃酸甲酯，其后制备方法与美国专利US 2956062及Franko et al，J Med Pharm Chem，2,523(1960)基本相同，只不过重结晶溶剂改为乙酸乙酯和低分子醇作混合溶剂，高纯度制得了含(2R，3S)及(2S，3R)消旋体格隆溴铵，该非对映异构体为临床要求的格隆溴铵，该方法虽然制得了高纯度临床需要的非对映异构体化合物，但使用了毒性极大的甲基化试剂硫酸二甲酯，同时也使用了金属钠和低分子烃，易燃易爆，同样无法保证安全生产。

文献CN 101133021公开的合成方为

该方法公开的是格隆溴铵的结晶和纯化，其粗品合成工艺路线基本按照US 2956062的方法，但季氨化反应使用丙酮作溶剂，得到格隆溴铵各对映异构体混合物后，经甲醇和丁酮三次重结晶步骤制得纯度极高的临床药用级格隆溴铵。该工艺方法虽然达到药用级标准，但生产缺点基本同前，不再赘述。

文献医药工业，3，1974，p 8～10及有机药物合成手册，p 810～812报道的合成方法为：

常德市洞庭制药厂发表在医药工业，3，1974，p 8～10的文献题名——溃疡病新药-胃长宁试制成功及上海医药工业研究院编写的书籍《有机药物合成手册》，p 810～812，以基本原料苯乙烯为起始原料，经高锰酸钾氧化、甲醇及硫酸做酸催化剂酯化、环戊二烯与甲基溴化镁格氏试剂取代、催化剂活性镍及氢气还原、1-甲基-3-吡咯烷醇和金属钠酯交换，最后成季氨化制得粗品格隆溴铵。该工艺为早期生产工艺，存在反应步骤多，收率极低、终产品质量不合格，临床不能药用的缺点。

文献医药工业，3，1979，p 10～12报道的合成方法为：

洞庭制药厂发表在医药工业，3，1979，p 10～12的文献题名——胃长宁格氏反应、酯交换工艺改进，以苯乙酮酸甲酯为起始原料，与环戊二烯及甲基溴化镁经格氏化反应、催化氢化及与1-甲基-3-吡咯烷醇酯交换法制得格隆溴铵的关键中间体，该方法虽然认识了以上生产工艺的不足，但是没有进行工艺革新，其缺点很明显，无法保证安全生产及得到合格的临床药用级格隆溴铵。

以上几条合成路线合成格隆溴铵均存在产率极低，操作难度大的缺点。对设备及环境要求极高，不适合工业化生产。

基于以上合成路线的优缺点与实践中的研究与摸索，根据市场价廉易得的起始原料，我自已确定了符合生产与临床药用标准的格隆溴铵生产工艺。

三、发明内容