[发明专利]一种含有氨氯地平和缬沙坦的固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含氨氯地平和缬沙坦降压药的固体制剂，属于药学技术领域。 

背景技术

诺华制药研制将氨氯地平和缬沙坦联合应用(商品名Exforge?)，从不同角度和不同机制发挥了抗高血压的协同作用，显著降低血压，更好地保护靶器官；有利于兼顾病人存在的多种危险因素与并存疾病；联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用或不良反应明显降低；固定复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性与生活质量。 

氨氯地平和缬沙坦均为疏水性药物，其中缬沙坦几乎不溶于水，将这些强疏水性的药物结合在一起，通常采用干法制粒或者粉末直接压片。但是根据我国现有生产设备和辅料质量，采用干法制粒，存在耗能高、适应面小，对设备要求高或需对车间改造，有一定粉尘污染的缺点，工业化生产难度大。选择湿法制粒工艺有很大难度，若选用疏水性辅料作为粘合剂，势必会降低主药的溶出、影响药效；若选用亲水性辅料作为粘合剂，粘合剂的溶媒如选用水，制粒的成粒性差且用量不易控制，粘合剂的溶媒如选用一定比例的醇，缬沙坦遇醇变粘的性质会严重影响制粒效果，同时使颗粒过硬、可压性差，以至于压片时填充不稳，影响主药的溶出。因此选择湿法制粒同时保证不降低主药的溶出是关键。 

对于如何提高难溶性药物的溶出，药剂学领域研究人员一直寻求各种各样的技术改善药物的溶解性能，然而这些技术包括对合成水溶性前体药物、采用环糊精包合技术、表面活性剂增溶、固体分散技术、微乳、聚合物纳米粒、脂质系统及纳米混悬剂等可解决一些难溶性药物的低生物利用度问题，均存在载药量低、稳定性较差及制备工艺复杂等问题，不适于大规模工业化生产。 

将氨氯地平和缬沙坦二者常规混合湿法制粒达不到溶出效果，如果通过改变处方中药物粒径的大小来助溶，能达到更好的效果。实验过程中意外发现，在不加入常规增溶剂表面活性剂的情况下，通过改变药物间粒径大小的比例，并采用湿法制粒的制备方法，能极大的促进难溶性药物的溶出度，达到表面活性剂所起的作用，甚至更好于表面活性剂，避免在溶出过程中出现突释现象。 

改变药物粒径的大小比例在药剂学中具有重要意义：(1)由于粒径大小有一定比例，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有助于提高难溶性药物的生物利用度；(2)有利于提高不同粒径大小的药物在介质中的分散性与稳定性；(3)具有不同粒径大小的药物在体内分布上具有一定的选择性；(4)通过控制粒径的大小比例使其具有缓释作用，可以延长药物在体内的时间，减少剂量，降低毒副作用；(5)还可以改善药物在体内外的稳定性等等。总而言之，控制粒径的大小比例具有很多优良的性能，在缓控释、靶向制剂等方面发挥着重要的作用。未来几十年内，围绕着药物粒径大小比例的研究和应用，必将有一个非常广阔的前景。 

发明内容

本发明旨在提供一种既能有效提高难溶性药物的溶出，同时制备工艺简单，适用于工业化生产的固体制剂，该固体制剂通过控制一定的粒径比值范围，就能达促进难溶性药物溶出，提高生物利用度的作用，且不存在体内安全性问题，并且其具有优异的制剂特性例如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类和钙通道阻滞剂类降压药的含量均匀性及制剂硬度等。 

本发明人已经发现在生产含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药物和钙通道阻滞剂类降压药物的固体制剂时，均匀地分散上述两种组分，就可以获得一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类和钙通道阻滞剂类降压药物的含量均匀性和制剂硬度方面优异的固体制剂。基于该发现，本发明人继续进行研究，结果完成了本发明。 

换句话说，本发明涉及 

1)一种固体制剂，其具有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药和钙通道阻滞剂类降压药在其中均匀分散的相，并且硬度为100-300N。

2)上述1)的固体制剂，其中血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药是缬沙坦； 

3)上述1)的固体制剂，其中钙通道阻滞剂类降压药是氨氯地平；

4)上述3)的固体制剂，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；

5)一种固体制剂，其具有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药和钙通道阻滞剂类降压药在其中均匀分散的相，上述二者平均粒径的比值为0.5-15。

6)上述5)的固体制剂，其中血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药是缬沙坦； 

7)上述5)的固体制剂，其中钙通道阻滞剂类降压药是氨氯地平；

8)上述7)的固体制剂，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；