[发明专利]制霉菌素柔性脂质体及其凝胶剂和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗菌药物的新型制剂领域，特别是提供了一种制霉菌素柔性脂质体及外用剂型凝胶剂，同时公开其制备方法。 

背景技术

1950年发现土壤微生物Streptomyces noursei能分泌一种抗霉菌的物质，从而发现了第一种抗霉菌的抗生素。制霉菌素具有共轭多烯大环内酯结构，能抑制真菌和皮藓菌的活性，对细菌无抑制作用。制霉菌素属于膜渗透性增强剂。它对多种真菌如酵母菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌等，有强大的抑制作用。制霉菌素口服后胃肠道不吸收，给常用口服量后血药浓度极低，对全身真菌感染无治疗作用。几乎全部服药量自粪便内排出。局部外用亦不被皮肤和粘膜吸收，另外，制霉菌素易降解，不易保存。因此严重影响了其在抗真菌方面的应用。 

脂质体作为一种新型的药物载体具有增加药物溶解度、降低药物毒性、良好的生物相容性的特性日益受到人们的重视。但是，由于传统脂质体的粒径一般在100-1000nm之间，且具有一定的刚性，不能够穿透角质层，进入真皮层或入血。因此脂质体在经皮渗透给药中的应用受到限制。 

发明内容

本发明公开一种制霉菌素柔性脂质体，解决了由于制霉菌素经皮肤不吸收、不易储存的问题，具有治疗皮肤表层及深层感染的作用，并能用于治疗全身性真菌感染，且对多种耐药性真菌敏感。 

本发明公开一种制霉菌素柔性脂质体凝胶剂，使用方便，稳定性好。 

本发明还提供了制霉菌素柔性脂质体及其凝胶剂制备方法，适用于工业化生产。 

本发明采用以下技术解决方案：

首先利用薄膜分散法制备制霉菌素柔性脂质体，加入相应的辅料后，以此溶液溶胀水性凝胶基质，并调节pH值，制得能够用于治疗皮肤表层及深层感染，同时也能够用于多种耐药性真菌的全身感染的治疗的外用制剂。

本发明的制霉菌素柔性脂质体，由以下原料按重量分数比制成的：

磷脂4-20份、胆固醇1-5份，制霉菌素1-10份，柔性剂10-50份，乙醇150-500份、纯化水500-1500份。

本发明的制霉菌素柔性脂质体，其优选配比组成如下：

磷脂12份、胆固醇3份，制霉菌素4份，柔性剂32份，乙醇300份、纯化水1000份。

所述的磷脂为氢化大豆磷脂或注射用大豆磷脂。 

所述的柔性剂包括胆酸钠或脱氧胆酸钠。 

本发明提供的制霉菌素柔性脂质体的制备方法，包括如下步骤

取磷脂及胆固醇溶解在20-30倍（w:v）氯仿中，制霉菌素溶解在200-500倍（w:v）甲醇中，将两种溶液混合，超声5-10min，48℃旋转蒸发除去有机溶剂，吹氮气4-8h，去除残留有机溶剂，加入水合溶液，60-65℃水合1-2.5h，使用薄膜挤出仪，100nm碳酸脂膜，过膜2-5次，即得制霉菌素柔性脂质体；

所述的水合溶液含有9%蔗糖、15-30%乙醇及1-5%柔化剂。

本发明提供的制霉菌素柔性脂质体凝胶剂，由以下原料按重量份数比制成的：

制霉菌素柔性脂质体50-200份、凝胶基质1-5份、保湿剂3-5份。

本发明提供的制霉菌素柔性脂质体凝胶剂的制备方法，步骤如下：

取制霉菌素脂质体，加入凝胶基质，溶胀6-12h，用三乙醇胺溶液调节pH6-8，加入保湿剂，搅拌均匀，2000-2500rpm离心10-30min、4℃冰箱放置2-4h脱气，以Co60，40℃辐射灭菌，即得制霉菌素柔性脂质体凝胶剂。

所述的凝胶基质为卡波姆P980、P940或P934，以三乙醇胺调节pH至7。 

所述的保湿剂为甘油、丙二醇或山梨醇。 

本发明通过在脂质体中加入胆酸钠或脱氧胆酸钠等表面活性剂和促渗剂乙醇，制备柔性脂质体，增加脂质体的柔性，即在穿透皮肤时能够发生形变，通过比自身孔径小的孔道，提高脂质体的皮肤透过率。同时，胆酸钠（或脱氧胆酸钠）能够与制霉菌素结合，增加制霉菌素的溶解性及稳定性。另外柔性脂质体能够在皮肤层中有一定得滞留，形成药物储库，持续释放药物，提高疗效。