[发明专利]莫西沙星金属配合物及其制药用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及抗感染药物莫西沙星金属配合物及制备方法，以及此配合物的制药用途。

背景技术

莫西沙星(moxifloxacin)为拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类抗生素，化学名为：1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐。商品名：拜复乐。临床用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。具有广谱抗菌活性，尤其对于革兰氏阳性菌、衣原体、支原体的活性大大优于左氧氟沙星。

临床使用的盐酸莫西沙星具有如下式所示的结构：

无机金属配合物一直以来都是药物研究领域的一个重要方向，许多金属配合物和螯合物均具有治疗药物的卓越功效，在生命体和化学药物中占有极为重要的地位。喹诺酮类化合物的3位羧基和4位羰基可与多种金属离子形成稳定的配合物。

稀土金属本身具有杀菌，抗肿瘤等生物活性，已有实验证明低剂量的稀土金属对肿瘤细胞具有抑制作用。稀土金属能够在肿瘤内蓄积，能够与核酸形成络合物，置换人体内重要的Ca，Mg离子，这一现象在抑制肿瘤机理中具有重要意义。铂类抗肿瘤药物是目前一线使用的抗肿瘤药物，活性强大，铂类金属离子能够与DNA共价结合导致DNA结构变化。

前人的文献报道表明：当喹诺酮药物作为配体和金属离子制成相应配合物后，可能会产生协同作用，所以有相当一部分药物的配合物具有比药物配体本身更好的抗菌、抗肿瘤活性，但也有一些与配体相当或者弱于配体。

经检索，已有公开文献专利报道了常用的喹诺酮类抗生素：诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星等的金属离子配合物，并有抗菌，抗肿瘤活性的报道。但从未有公开文献研究过莫西沙星稀土金属和铂族金属配合物出色地抗菌，抗肿瘤活性。

发明内容

本发明公开了莫西沙星稀土金属和铂族金属配合物的结构，此类化合物具有出色地抗菌，抗肿瘤活性，以及此类化合物的制备方法。

首先，本发明提供莫西沙星稀土金属和铂族金属配合物，具有下式所示的化学结构，

其中，M为稀土金属，铂族金属。

进一步的，上述的莫西沙星稀土金属和铂族金属配合物中金属离子为镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钆(Gd)、铂(Pt)、钯(Pd)、锇(Os)、铱(Ir)、钌(Ru)、铑(Rh)中的一种。

进一步的，上述的莫西沙星稀土金属和铂族金属配合物中所含结晶水的数目为0～6。

本发明还提供了制备以莫西沙星为配体的金属配合物的方法，其特征在于，将莫西沙星或其盐类溶于水中，加热，加入碱调节pH＝7～14，滴加入上述金属离子氧化物或盐的盐酸水溶液，以碱性水溶液调节pH＝8～14，沉淀析出，过滤，水和乙醇分别洗涤，干燥即得。

进一步地，所述的制备方法，所加的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种或几种。

进一步地，反应过程中控制反应温度为20～100℃。

本发明还提供上述的以莫西沙星为配体的金属配合物在制备用于治疗因细菌、支原体或衣原体感染引起的疾病药物中的应用。

进一步地，上述的细菌为肺炎双球菌、肠道球菌属、大肠杆菌、卡他莫拉菌、链球菌、铜绿假单胞菌、嗜肺军团菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、沙雷氏菌、葡萄球菌、变形菌、摩根变形杆菌、流感嗜血杆菌、柠檬酸菌、消化菌或梭杆菌。

本发明还提供上述的以莫西沙星为配体的金属配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

具体实施方式

实施例1莫西沙星钆配合物(2)的制备

称取莫西沙星43.8g(0.1mol)，加入200ml水中，再加入碳酸氢钠8.5g(0.11mol)搅拌下加热至30℃，备用。另称取Gd₂O₃5.44g(0.015mol)，加入20ml1mol/L的盐酸中，搅拌溶解后滴加入前述莫西沙星溶液中，以1mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝9～10，加热至50℃，搅拌反应1h，沉淀析出，过滤，分别以水、乙醇洗涤，60℃鼓风干燥2h，得莫西沙星钆配合物28.7g。