[发明专利]4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及4-氯-5-甲基-1H吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的合成方法。 

背景技术

4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪是一种非常有用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的关键中间体。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在肿瘤细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。近年来有多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经被批准上市用于肿瘤的治疗，同时还有很多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)处于临床试验的不同阶段。 

BMS599626等化合物是一类非常有用的酪氨酸激酶抑制剂，由美国施贵宝公司研发，现正处于临床试验二期。4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪是合成这类化合物的一个很关键的母核。关键步骤的合成路线如下： 

对于4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的制备，文献报道相关化合物方法如下： 

文献J.Med.Chem.2004，Vol.47No.16，4054-4059报道了中间体VII的合成方法，如下： 

试剂和条件：(a)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，POCl₃，1，2-二氯乙烷；(b)羟胺磺酸，KOH，H₂O，收率：40％左右；(c)KOH；(d)HCO₂H，NaOAc；(e)NaOMe，MeOH。 

该合成方法存在以下不足：步骤长，收率低，中间体不容易提纯，不具备大规模制备的可行性。 

专利WO2003/042172报道两种合成化合物I的方法： 

试剂和条件：(f)NaH，DMF，2，4-二硝基苯基羟胺或NH₂Cl，收率：58％；(g)甲酰胺，收率：64％；(h)POCl₃，收率：82％。 

试剂和条件：(i)LiOH，四氢呋喃(THF)，MeOH，收率：90％；(j)H₃PO₄(85％)，收率：71％。 

该专利中方法一存在以下不足：步骤长，总收率低30％，不具备大规模制备的可行性。 

该专利中方法二存在以下不足：原料化合物X的合成参照WO2000/71129合成需要三步，且反应时间长。此方法步骤长，需要柱层析提纯，不适合大规模制备。 

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的4-氯-5-甲基-1H-吡咯并 [2，1-f][1，2，4]三嗪的合成方法。主要解决现有4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪制备方法收率低，步骤长，中间体不易纯化，不具备大规模制备等技术问题。 

本发明在WO2003/042172技术基础上，对反应条件进行了优化，特别是对由VIII制备IX步骤的反应条件进行了研究：用甲基三辛基氯化铵(Aliquat 336)做催化剂，加入NH₄Cl、NaOH水溶液和次氯酸钠水溶液，在反应体系中原位生成氯胺(NH₂Cl)，从而进行N-氨基化反应得到化合物IX，优化后该步收率由58％提高到97.5％。 

反应过程如下： 

其中：由VIII制备IX时(即k步骤)采用甲基三辛基氯化铵为催化剂，加入NH₄Cl、NaOH水溶液和次氯酸钠水溶液。 

k步骤中化合物VIII∶NH₄Cl∶NaOH∶NaClO摩尔比优选1∶2～10∶5～25∶2～15。 

k步骤中加入的NaOH水溶液的摩尔浓度优选4～8N。 

k步骤中反应溶剂优选甲基叔丁基醚(MTBE)。它与加入的水溶液形成甲基叔丁基醚-水体系。 

k步骤中优选将次氯酸钠滴加加入，滴加次氯酸钠时反应体系的温度优选10℃～30℃。 

由化合物IX制备VII(即i步骤)，是将化合物IX与甲酰胺进行关环反应，反应温度优选110℃～170℃。 

由VII制备I(即m步骤)时，优选N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作为缚酸剂，化合物VII与三氯氧磷反应，反应溶剂优选甲苯。 

m步骤反应温度优选100℃～135℃。