[发明专利]生产4-脱甲氧柔红霉素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及蒽环类化合物化学合成的方法。更加具体的是，本发明针对从柔红霉素生产4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)的方法。

背景技术

蒽环类化合物代表了一类来源于链霉菌属细菌的天然生物活性化合物。临床证实，多个蒽环类化合物是有效的抗肿瘤药物，能够用于治疗大范围的癌症，包括特别是乳腺癌、卵巢癌、肺癌，以及如白血病和淋巴瘤的血液恶性肿瘤。另外，这类化合物的成员也被认为是可用于骨髓移植和干细胞移植。这些临床上相关的蒽环类化合物的例子特别包括柔红霉素、伊达比星(即，4-脱甲氧柔红霉素)、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。

具有通式(I)(如下)化学结构的4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)是柔红霉素的类似物，该类似物插入DNA干扰核酸合成并且与拓扑异构酶II相互作用而干扰核酸合成。蒽环类化合物结构上4位缺少甲氧基使化合物有很高亲脂性，这就产生了与其他蒽环类化合物相比更高的细胞摄取率。4-脱甲氧柔红霉素与阿糖胞苷联合使用是目前急性骨髓性白血病的首选治疗手段。

其中An^-代表任意强酸(如盐酸)的阴离子。

4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)化学合成的可行方法通常基于：在三氟甲磺酸银(AgOSO₂CF₃)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯((CH₃)₃SiOSO₂CF₃)或氧化汞-溴化汞体系(HgO-HgBr₂)存在下，化合物(如非糖组分)的糖苷配基与受保护且已活化的柔胺(即，3-氨基-2，3，6-三脱氧-L-来苏-己糖；糖组分)之间的偶联。例如，糖苷配基可以用蒽二醌(anthracenetetrone)或异苯并呋喃作为初始原料合成。但是，这些合成方法由于在C7和C9碳产生光学活性中心而复杂。

合成4-脱甲氧柔红霉素的可供选择的方法利用柔红霉素的糖苷配基，其通过柔红霉素的酸性水解来制备。如果柔红霉素酸降解，可以单独得到氨基糖柔胺，在化学改性后氨基糖柔胺随后被用于修饰的糖苷配基的糖基化。

第一个方法适用于用氢(和其他取代基如NH₂)取代4-CH₃O(4-MeO)糖苷配基基团，其涉及柔红霉酮脱甲基，所得的4-脱甲基柔红霉酮磺化，用4-ArCH₂NH取代4-ArSO₂O基团，而后进一步还原苄基基团生成4-NH₂基团(参见美国专利No.4,085,548)。进行随后的还原脱氨基步骤生成4-脱甲氧柔红霉素的糖苷配基(参见欧洲专利No.0328399B1)。

美国专利No.5,587,495公开了4-脱甲基-4-三氟甲磺酰基柔红霉酮(4-OTf柔红霉酮)和苯基膦/钯或镍配合物的还原缩合反应。伴随地，得到4-R取代的柔红霉酮。

以类似方式，使用相同配合物的4-OTf柔红霉酮的还原羰基化反应得到4-COOR取代的柔红霉酮(参见美国专利No.5,218,130)。如果使用甲酸盐作为还原剂，4-OTf基被氢取代生成4-脱甲氧柔红霉酮(参见美国专利No.5,103,029)。

因此，已有的4-脱甲氧柔红霉素合成方法全都涉及糖苷配基组分及氨基糖组分中柔红霉素分子的碎裂，两个组分各自的化学修饰及随后的偶联。但是，这个合成方案增加了附加的工作，在碳C7位产生了光学活性中心。通常的，这些合成方案涉及10-12个不同的步骤，因此最终产物总产率降低至6-8％。

美国专利No.7,053,191公开了可供选择的合成路线，其中4-脱甲基柔红霉素(即，洋红霉素)的衍生物，主要是N-三氟乙酰基-4-脱甲基柔红霉素用作起始化合物。这种情况下，将4-OH基团从整个蒽环类化合物分子中移走。但是，至今只能通过复杂的化学合成(参见美国专利No.4,188,377)得到适量的N-三氟乙酰基-4-脱甲基柔红霉素。

可以看到，洋红霉素衍生物合成路线的有益变化在于为了减少合成所需的步骤数而使用柔红霉素作为起始原料。但是，迄今为止还不可能建立这个合成方案，是由于在碳C7位苷键并不一同断裂情况下，缺少蒽环类化合物的4-MeO基团选择性脱甲基的方法。