[发明专利]一种2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，特别是指一种2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制备方法。

背景技术

2，3，4，5-苯甲酰氯是合成化学原料药的重要中间体，可用于生产氧氟沙星或左旋氧氟沙星。

在现有的生产技术中，如US5047553提出的用苯胺为原料与3，4，5，6-四氯邻苯二甲酸酐反应，得到N-苯基的亚胺化产物，再将亚胺化产物分离出来后再投入至氟化反应，其中过程使用了价格较贵的苯胺为原料，同时也要将产物分离后再进行下一步反应，增加了操作量，且收率会有所降低，均造成成本的增加。

EP259663中提出的用环丁砜为溶剂的氟化反应，反应结束后加入甲苯或乙酸乙酯溶解氟化产物，再用氯化钠溶液洗去副产钾盐及溶剂环丁砜，再干燥有机相，将溶剂蒸除后得氟化产物。上述工艺过程中会产生大量的钾盐废水，在环保处理上会带来很大的压力，需有较大的环保投入。采用水洗的方法很难去除有机相中的非水溶性杂质，造成产物含量的降低，同时由于环丁砜在水和有机溶剂中都有很好的溶解性，故水洗时也不能将环丁砜完全洗去，导致产物中有一定残留，给后续投料带来一定的影响。在溶剂环丁砜回收方面也存在一定的困难。

同时在现有的生产技术中，也将四氟苯甲酸分离出来，干燥后再投入下一步酰氯化反应，增加了操作量，同时还需配备相应的干燥设备。

发明内容

本发明提出一种2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制备方法，解决了现有技术中工艺复杂、收率低、成本高的问题。

本发明的合成路线如下：

(1)缩合反应：

(2)氟化反应：

(3)水解反应：

(4)脱羧反应

(5)酰氯化反应

本发明的技术方案是这样实现的：

一种2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制备方法，包括：

(1)将3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸酐、甲胺水溶液、甲苯和非质子极性溶剂进行缩合反应，反应结束后蒸除甲苯，得缩合物与溶剂的混合物；

(2)将氟化钾加入上述步骤(1)所得缩合物与溶剂的混合物中进行氟化反应，反应结束后将氟化物与溶剂一起蒸出，再加入水中，析出氟化物；

(3)将上述步骤(2)所得氟化物在硫酸水溶液中进行水解反应，反应结束后降温析料，离心出料；

(4)将上述步骤(3)所得水解物与三正丁胺进行脱羧反应，反应结束后，加入水，之后加入碱液，分离出三正丁胺，碱液相再加酸中和，使用萃取溶剂萃取物料；

(5)蒸除上述步骤(4)所得的脱羧物中的萃取溶剂，再加入氯化亚砜进行酰氯化反应，即得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯。

进一步的，所述步骤(1)缩合反应的条件为：回流温度(即100～150℃)下反应5～15小时。

进一步的，所述步骤(1)中的3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸酐和甲胺的摩尔比为1∶1～1.5。

进一步的，所述步骤(1)中的非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜中的一种。

进一步的，所述步骤(2)氟化反应的条件为：反应温度为150～200℃，反应时间10～20小时。

进一步的，所述步骤(2)中的缩合物与氟化钾的摩尔比为1∶4.5～6.5。

进一步的，所述步骤(3)水解反应的条件为：反应温度为100～150℃，反应时间5～15小时。

进一步的，所述步骤(3)中的硫酸水溶液的浓度为25～75％。

进一步的，所述步骤(4)脱羧反应的条件为：反应温度为100～150℃，反应时间1～5小时。

进一步的，所述步骤(4)萃取溶剂为1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯中的一种。

进一步的，所述步骤(5)酰氯化反应的条件为：反应温度为60～120℃，反应时间5～10小时。

本发明的技术方案与传统工艺中的技术方案相比具有以下有益效果：