[发明专利]中枢神经系统的显像

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年2月26日；申请号：200980106791.3(PCT/EP2009/052280)；发明名称：“中枢神经系统的显像”。

技术领域

本发明涉及嘌呤P2受体的领域。更具体地说，本发明涉及新的嘌呤P2X₇受体的体内显像剂、其生产及其中间体。在进一步的细节中，本发明涉及本发明的体内显像剂在提供用于诊断牵涉P2X₇受体表达的疾病状态的信息的方法中的用途。

背景技术

P2X₇受体是直接通过胞外ATP(唯一已知的生理学配体)和少数药理学ATP类似物门控的阳离子选择性离子通道(North 2002Physiol.Rev.82：1013-1067)。ATP从损坏的细胞中释放和随后位于造血细胞(诸如小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)的嘌呤P2X₇受体的激活对炎症级联来说是重要的(Ferrari D等人2006J.Immunol.176：3877-83)。与质膜P2X₇通道开放有关的阳离子运动是主要促炎细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)的成熟和释放所必需的。虽然P2X₇的表达在正常组织中是低的，炎症期间(不论是中枢或周围)，周边区域的P2X₇对细胞的反应性有大量的增加。

在中枢神经系统(CNS)，P2X₇增加具有以下特征：实验诱导的中风(Franke等人2004J.Neuropathol.Exp.Neurol.63：686-99)；多发性硬化症(MS)(Yiangou等人2006BMC.Neurol.6：12)；肌萎缩侧索硬化症(ALS)(Yiangou等人2006supra)；癫痫(Rappold等人2006Brain Res.1089：171-8)；和转基因的淀粉样蛋白阿尔茨海默氏病小鼠(Parvathenani等人2003J.Biol.Chem.278：13309-17)。在周围，P2X₇受体上调已显示伴有神经性疼痛(Chessell等人2005Pain 114：386-96)；多囊肾病(Franco-Martinez等人2006Clin.Exp.Immunol 146：253-61)；和肺结核(Hillman等人2005Nephron.Exp.Nephrol.101：e24-30)。

P2X₇上调也已显示在实验模型和在患者的多种癌症中，例如子宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌和白血病中(Feng等人2006J.Biol.Chem.281：17228-37；Greig等人2003J.Invest.Dermatol.121：315-327；Slater等人2004Histopathology 44：206-215Slater等人2004Breast Cancer Res.Treat.83：1-10；Zhang等人2004Leuk.Res.28：1313-1322；Li等人2006Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.15：1906-13)。

已经合成了许多不同骨架结构种类的化合物，以产生治疗的P2X₇拮抗作用。用作P2X₇受体激动剂和拮抗剂的综述已由Baraldi等人出版(2004Curr.Topics Med.Chem.4：1707-17)。本文披露的化合物被论述为潜在有用的治疗药物。