[发明专利]一种依托贝特缓释微丸的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物缓控释制剂领域，涉及一种含活性成分为依托贝特缓释微丸的制备方法。

背景技术：

依托贝特(3-吡啶甲酸-2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯)是一种高效的广谱降脂药，为氯贝酸(贝特类)与烟酸通过化学键连接(化学合成)所形成的前体药物。它不仅具有贝特类药物所具有的强大的降低总胆固醇(TG)和升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)血中浓度的能力，同时还具有烟酸类强大的降低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的能力和中等强度地降TC及能轻微地降低血压，有贝特和烟酸的双重功效而又减少和弥补了它们各自的缺陷和不足。德国Merz公司原研的缓释胶囊具有制剂缓释和前体药物代谢缓释双重的缓控释效果，降低了给药次数，使血药浓度更加平稳并降低了毒副作用，因此极大提高了治疗效果及患者顺应性。

US5957764公开了一种制备依托贝特缓释微丸的方法，即将依托贝特加丙酮制成14-20目的湿粒子，除去丙酮后，再筛分出300-1000μm的干粒子，再在其外包以一定比例的依托贝特与聚乙二醇的混合物料，粘合剂采用依托贝特的冷丙酮饱和溶液，至粒径达到400-2000μm的小丸，可以在0#胶囊中装入500mg依托贝特。

EP0625351B1公开了一种采用虫胶包衣制备依托贝特迟释制剂的方法，先将依托贝特与蔗糖、淀粉混合后，加虫胶的乙醇溶液制成125-800μm的干粒子，然后再在其外包以依托贝特，粘合剂采用乙醇，得到630-1250μm的小丸，再在其外包以肠溶的虫胶，最后装入0#胶囊中，这种制备方法可以得到依托贝特含量达96％以上的小丸。

CN201010277529.X公开了一种采用甲基丙烯酸共聚物制备依托贝特缓释微丸胶囊的方法，先将淀粉和蔗糖混匀，再用甲基丙烯酸共聚物的乙醇丙酮溶液起模，制成粒径为300-600μm的丸芯，再在其外包以依托贝特，粘合剂为乙醇，最后再在其外包以甲基丙烯酸甲酯或邻苯二甲酸醋酸纤维素的肠溶薄膜衣。

按照US4957746公开的缓释胶囊的制备方法制得的缓释胶囊缓释效果较差，其8h的体外累积释放度超过90％，不能达到24h缓释；EP0625351B1的方法虽然可以将500mg依托贝特缓释胶囊装入胶囊中，但采用虫胶作为肠溶包衣材料存在包衣膜会造成释药不稳，长时间放置造成肠液中不溶，且包衣过程中工艺较难控制；CN201010277529.X采用大量的蔗糖和淀粉作为空白丸芯，致使最后药物含量较低，难以灌装于常规胶囊中。

发明内容

本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种处方及制备工艺更简单，适于产业化，临床上安全有效的依托贝特缓释微丸。

本发明的另一个目的是提供一种依托贝特缓释微丸的制备方法，主要应用依托贝特水溶解性差的特性，制备依托贝特含药丸芯，再在含药丸芯上包一层药物的增溶层以增加初始释放速率，最后包缓释层以达到控制药物释放速率的效果。

本发明的依托贝特缓释微丸，其特征在于是由含药丸芯、含药增溶层和缓释层组成，以及药学上可接受的辅料；本发明依托贝特缓释微丸，其特征在于单剂量为500mg，每日服用1次；

本发明依托贝特缓释微丸的处方组成：

(1)

(2)

(3)

本发明依托贝特缓释微丸的制备方法和步骤：

(1)含药丸芯制备方法，采用挤出滚圆法或者离心造粒法按照上述含药丸芯处方组成可制得依托贝特含药丸芯；其中挤出滚圆制备依托贝特丸芯的具体步骤如下：依托贝特与润湿剂以及粘合剂混合制软材，采用挤出滚圆机挤出滚圆，烘干后即得含药丸芯；离心造粒法制备依托贝特含药丸芯的具体步骤如下：将依托贝特加入离心造粒机中，开动雾化装置喷入润湿剂，起母，并开动供粉装置使含药丸芯不断长大。

(2)含药增溶层制备方法，采用流化床包衣法或离心造粒包衣法按照上述含药增溶层处方组成，将依托贝特和增溶材料混悬或者溶解于溶剂后进行包衣，即可制得依托贝特含药增溶层。

(3)缓释层制备方法采用流化床包衣法或离心造粒包衣法，按照上述缓释层处方组成进行包衣，即得依托贝特缓释微丸；将微丸加入流化室或离心造粒机中，调节风量使丸芯达到流化状态，调节雾化压力和恒流泵流速，使包衣液雾化效果良好，然后进行包衣即可。

本发明依托贝特缓释微丸的辅料如下：