[发明专利]一种阿比特龙的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种阿比特龙（Abiraterone）的合成方法。

背景技术

前列腺癌在西方国家中是最常见的实体癌症之一，是继肺癌之后的与癌症相关的男性死亡的第二致病因。

阿比特龙的3β-羟基乙酰化衍生物阿比特龙醋酸酯（Abiraterone acetate）是一种口服药物，美国FDA于2011年4月29日批准阿比特龙醋酸酯与强的松（类固醇）联合用于治疗晚期（转移）抵抗前列腺癌患者。阿比特龙醋酸酯是一种靶向细色素P45017A1（CYP17A1）的药物，细胞色素P45017A1在睾丸激素的生成中起重要作用。该药物通过减少这种刺激癌细胞继续生长的激素的生成而起作用。因为阿比特龙醋酸酯具有广阔的商业前景，受到越来越多人的重视。

目前已报道的阿比特龙醋酸酯合成路线主要有两条，分别是在GB228377A中报道的如下所示的合成方法：

以及在J. Med. Chem. 1995, 38, 2463-2471中报道的另一条合成路线，如下所示：

GB228377A中报道的合成方法使用水合肼，水合肼毒性较大，且实验操作危险性高；在J. Med. Chem. 1995, 38, 2463-2471中报道的合成方法使用了Tf₂O（三氟甲磺酸酐），该步骤中会有较多的脱3-乙酰氧基成烯的副产物，收率较低且副产物不易分离纯化；在Suzuki偶联反应中，乙酰基容易脱除，生成阿比特龙及阿比特龙的混合物；同时，这两条合成路线中均使用了双（三苯基磷）二氯化钯和硼烷，这些试剂价格昂贵且反应收率一般。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的合成阿比特龙的方法，解决合成阿比特龙过程中副产物较多，使用危险性和毒性较大的水合肼，以及解决使用价格昂贵的钯催化剂和硼烷的问题。

为了解决上述问题，本发明提供了如下的合成路线制备阿比特龙：

                                流程1

具体步骤如下：

1）用保护基对式1所示的化合物（脱氢表雄酮，Dehydroepiandrosterone）的羟基进行成醚保护，制备得到式2所示的化合物；

其中R为取代或未取代的C₁-C₆的烷基，取代或未取代的C₁-C₆硅烷基，C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯基烷基、取代或未取代的杂环基等。R优选为甲基、乙基、丙基、叔丁基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基二苯基硅烷基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、烯丙基。

步骤1）所述的羟基的成醚保护的方法是本领域的常规方法，例如：当R为甲基时，使用的试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯等甲基化试剂。在诸如THF、丙酮、二氯甲烷等有机溶剂中反应。当使用碘甲烷时，用氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠等碱性物质，然后再加入卤代甲烷进行甲基化反应；当使用硫酸二甲酯时，首先加入碳酸钾，然后再加入硫酸二甲酯，控制反应温度不宜过高，进行甲基化反应。

当R为取代甲基时，可用的成醚试剂包括但不限于MOMX、MEMX等，其中所述X为F、Cl、Br、I。所述方法使用氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠等碱性物质加入化合物1的溶液中，然后再与所述试剂发生成醚反应。

当R为取代或未取代的苄基时，可用成醚试剂包括但不限于卤苄、甲氧基取代卤苄，等等。所述方法与甲基化反应相同。

当R为三乙基硅基（TES）、叔丁基二甲硅基（TBS）、三甲基硅基（TMS）等取代硅基作为保护基时，选择TESX、TBSX、TMSX等试剂，其中X为F、Cl、Br、I。所述方法将化合物和所选择试剂加入诸如吡啶、THF、二氯甲烷等有机溶剂中，加入适量的缚酸剂，室温或加热条件下反应。 

2） 将步骤1）中制备得到的式2的化合物（(3β)-取代氧基脱氢表雄酮，(3β)-substitutedoxyl Dehvdroepiandrosterone）与3-溴吡啶和格式试剂或锂试剂反应，制备得到式3的化合物；

上述反应，是将3-溴吡啶与格式试剂发生格式反应，或与锂试剂发生取代反应，并进一步和式2所示的化合物反应。