[发明专利]基于Sant‑75结构的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及蛋白抑制剂，特别是涉及一种基于Sant-75结构的化合物。

背景技术

七次穿膜蛋白(Smoothened，Smo)是Hedgehog(Hh)信号通路中的一个重要组分。Hh信号通路参与正常的动物发育以及恶性肿瘤的发生，对后生动物的胚胎和成体组织的动态平衡也必不可少。Hh信号通路包括四个主要组分：Hh配体，十二次穿膜蛋白受体Patched1(Ptch1)，七次穿膜蛋白受体Smo和Gli家族的转录因子。Hh配体通过结合Ptch1来激活Hh信号通路，在非结合的状态，Ptch1受体抑制了下游七次穿膜蛋白受体Smo的活性；而Hh配体和Ptch1受体的结合减轻了这种抑制作用，最终激活了Gli家族转录因子并移位到细胞核内，引起靶基因的表达从而导致细胞的增值和分化。

Hh信号通路在正常的胚胎发生中调节细胞增殖和分化，由于其在调节细胞命运和增殖方面的关键作用，过度激活的Hh通路参与了一些恶性肿瘤和癌症的发生。基底细胞癌(Basal cell carcinoma，BCC)是西方国家最为普遍的癌症之一，Ptch1和Smo的突变参与了其发生。在脑的发育中，Hh是小脑颗粒神经元祖细胞(cerebellar granule neuron progenitors)的有丝分裂原，并在出生后的发育中被下调。相比之下，大于30％的人成神经管细胞瘤显现出Gli1的高表达。在人成神经管细胞瘤中也发现Ptch1和Smo的突变。

除了在胚胎发生中的作用，Hh信号通路也参与诸如血管发生和胰腺的器官发生。在斑马鱼和小鼠中的研究表明，Hh的缺陷会导致血管结构的丧失。而Shh缺陷小鼠会出现肺部脉管系统形成异常和支气管减少的表型。缺少Hh信号的斑马鱼胚胎表现出初级节间血管出芽缺陷。Shh似乎可以通过调节血管生成素1，-2和VEGF的mRNA的水平来促进血管成熟。Hh信号通路也在肿瘤相关血管发生中起重要作用。

近年来的研究还表明，异常的Hh信号还和许多其它恶性肿瘤的发生相关，比如：小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌和骨髓瘤等。因此发展有效的Hh信号通路的阻断剂是抗肿瘤药物研究的新策略和新思路。

由于异常活化的Hh信号与人类疾病相关，而突变的Ptch1和Smo蛋白几乎都导致Hh信号的异常活化，所以人们已经花费了很多精力去寻找确定作用于Smo或其下游的治疗型抑制剂。如图1所示，环巴胺(cyclopamine)就是这样一个化合物，它通过与Smo直接相互作用从而特异性地阻断Hh信号通路。环巴胺是一种从植物中提取的甾体类生物碱，对Hh信号通路有抑制作用，当用其癌症治疗时，肿瘤发生中的血管结构会显著降低。Smo和Patched中的致癌突变似乎可以被环巴胺逆转。小规模的临床研究发现，局部施用环巴胺可以有效减小BCC病灶的大小。环巴胺在鼠类肿瘤的同种异体移植模型中也可以导致髓质母细胞瘤的衰退和凋亡。然而，环巴胺较差的水溶性(ca.5μg/mL)和酸不稳定性阻碍了其在临床上治疗肿瘤的应用。

结合图1，SAG是Hh通路的激活剂，它与Smo蛋白有亲和力，但是却以一种与环巴胺作用相反的方式。由于SAG在更高浓度也抑制Hh通路，因此可以通过修饰其结构，开发出靶向Smo的抑制剂Sant-75，详请参见专利CN101597280A。但是，在对Sant-75的进一步研究中发现，Sant-75作为七次穿膜蛋白抑制剂的生物学活性较低，Sant-75的生物活性有待于进一步提高。

发明内容

基于此，通过对Sant-75的结构进行修饰，提供一种作为七次穿膜蛋白抑制剂的生物学活性较高的基于Sant-75结构的化合物。

一种基于Sant-75结构的化合物，具有如下结构式：

其中，-R¹为-H、-F或-Cl；

-R²为-H、-F或-OH；

-R³为-H、-F、-Cl、-OH、-NO₂、-NH₂、-Me、-SO₂Me、-CO₂Me、-CO₂H、-NHAc或-NHSO₂Me；

-R⁴为-H、-F、-Cl或-SO₂Me；