[发明专利]二甲基亚砜冲洗液的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属医药领域，尤其涉及药品的制备工艺。更具体地，涉及用于治疗间质性膀胱炎的二甲基亚砜冲洗液的制备工艺。

背景技术

“间质性膀胱炎”（interstitial cystitis ，IC）的概念最早于1887 年由SKENE 等首次提出，用来命名一种严重破坏膀胱黏膜甚至肌层的炎症。2002 年国际尿控学会（International Continence Society ，ICS）将其定义修订为“膀胱疼痛综合症/ 间质性膀胱炎”（painful bladder syndrome/ interstitial cystitis ，PBS/ IC）。主要表现为一种与膀胱充盈相关的耻骨上疼痛，并伴随其他症状，如白天和夜间排尿次数增加，同时除外泌尿系感染和其他病理病变。患者在膀胱充盈时疼痛，伴有明显尿意或尿急，但不会出现急迫性尿失禁，在疾病早中期，排尿后疼痛可明显缓解。

由于间质性膀胱炎诊断比较复杂，部分医生对间质性膀胱炎缺乏足够的认识，导致许多早期间质性膀胱炎患者常被误诊为女性尿道综合征、膀胱过度活动症或慢性盆底痛综合征等疾病，少数患者甚至被误诊为反复发作的慢性膀胱炎而长期应用抗生素治疗。

相比于国外对间质性膀胱炎较长的研究历史，我国的研究还处于刚起步的阶段。间质性膀胱炎发病率在全世界范围的比例很小，在美国获得罕见病地位，在国内尚没有流行病学数据，但参照日韩的情况，在我国的发病率也应有相似数据。国内间质性膀胱炎尚未有任何明确适应症药物对症治疗，患病公众的卫生保障亟待解决。

美国BIONICHE PHARMA公司最早在1978年经美国食品药品监督局（FDA）批准上市了商品名为RIMSO-50的二甲基亚砜无菌冲洗剂，用于缓解间质性膀胱炎患者症状。到目前为止二甲基亚砜冲洗液仍是美国唯一用于膀胱灌注疗法治疗间质性膀胱炎的药品，且按照罕见病用药管理，国内目前未见中国食品药品监督管理局批准二甲基亚砜冲洗液上市。

二甲基亚砜冲洗液具有抗炎止痛，松弛平滑肌，抑制肥大细胞等药理作用，最近研究表明膀胱内灌注二甲基亚砜和肝素可以抑制膀胱组织中细胞内ATP向细胞外的释放。同时也阻止了ATP对感觉神经受体（如P2X3）的激活，达到缓解疼痛的作用，故适合于治疗间质性膀胱炎。膀胱内灌注二甲基亚砜治疗间质性膀胱炎之所以作为FDA唯一认可的IC膀胱内用药是因为它耐受性好，无需全身麻醉，给药方便，有效率为70-93%，是目前最为常用的治疗方案，对溃疡型IC也具有较好的效果，最重要的是二甲基亚砜具有最高的安全性。

在临床应用中，治疗方案为50m1 50％的溶液通过导尿管灌注入膀胱中l5分钟并且间隔2—4周。除了口中会出现大蒜味之外，二甲基亚砜并无其他副作用。 

二甲基亚砜冲洗液既可以单独用于间质性膀胱炎的膀胱灌注治疗，也可配合其他口服制剂，或者与肝素等药物合用治疗IC，合用后可取得加强的效果。

但至今国内尚无以“二甲基亚砜”为主药成分的治疗药物，2010年发布的《中国药典2010年版二部》正式收载二甲基亚砜，其类别为“药用辅料，吸收促进和溶剂等（仅供外用）。

发明内容

本发明中制备二甲基亚砜冲洗液的工艺包括溶液配制、过碳、脱碳粗滤、精滤、灌装、灭菌、包装和成品检验的步骤。本工艺经过由具有资质的GMP车间完成生产工艺的验证过。在GMP车间连续三批试生产过程中，关键工艺参数均合理、稳定、重现性良好，三批产品质量稳定，说明本工艺适合规模化生产。

本发明的一个实施方案为制备二甲基亚砜冲洗液采取以下步骤：

1、溶液配制

称取处方量的二甲基亚砜，加入注射用水，搅拌，混合均匀。

2、过碳

加入活性炭，保温搅拌。

3、脱碳粗滤

药液经过滤器粗滤脱去活性炭至储液罐，补加注射用水，搅匀。

4、精滤

通过滤芯除菌过滤。

5、灌装、灭菌  

装量，压塞、轧盖，灭菌。

6、包装、成品检验。

二甲基亚砜冲洗液制备工艺中溶液配制需要控制温度，温度过高溶液沸腾，温度过低溶液粘度较高搅拌困难，降低脱碳和粗滤速度。本发明的制备工艺中的溶液配制步骤中优选配制过程溶液控制在40-65℃。加入注射用水的量可以是处方量的50-95%。优选加入注射用水的量可以是处方量的70-95%。

本发明的制备工艺中的过碳步骤可以采用针用活性炭。