[发明专利]齐墩果酸在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明属中药领域，涉及齐墩果酸的用途，尤其涉及齐墩果酸在制药中的应用。

背景技术

肾脏纤维化，以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征，是多种慢性肾脏疾病最终结局。本质上，肾纤维化是以细胞外基质的过度积聚和沉积为特征的过程。产生基质的细胞活化是肾纤维化形成的关键。生理情况下，成纤维细胞产生适量的胶原基质充填肾单位、血管和肾被膜之间的空隙。随年龄增长肾脏体积逐渐增大，成纤维细胞主要起肾间质重塑作用。当损伤及炎症因素持续存在时，成纤维细胞增殖并产生过量的细胞外基质。新合成的成纤维胶原成分在肾组织沉积。此外，肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞是主要的产生细胞外基质的细胞。肾纤维化早期，系膜细胞和纤维母细胞发生活化，晚期出现肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化。很多细胞因子可以促进肾脏成纤维细胞和系膜细胞的活化，加速肾脏纤维化的进程，其中以转化生长因子-β1(TGF-β1)作用最强。

目前，国外对肾脏纤维化的机制研究较为深入，但是尚无安全有效的治疗肾脏纤维化的药物，而我国在该领域研究活血化瘀中药的疗效取得了一定的成绩。

牛膝是苋科植物牛膝(怀牛膝)和川牛膝(甜牛膝)的根，性苦、甘、酸，平，具有活血通经、补肝肾、强筋骨、利水通淋、引火(血)下行等功效。齐墩果酸是牛膝的提取物，分子式为C₃₀H₄₈O₃，分子量是456.71，不溶于水，可溶于乙醇、乙醚、丙酮和氯仿。齐墩果酸除具有护胃、强心、抗心律失常、降血糖、降血脂、抗高血压的生物活性外，还具有抗炎、抗病毒、免疫调节、抑制血小板聚集和抗过氧化等多种药理作用。

近年来研究发现齐墩果酸还有保护肝细胞的作用。许仄平等研究齐墩果酸预处理对大鼠肝脏缺血再灌注时糖原含量的影响及其意义，结果发现齐墩果酸能抑制糖原磷酸化酶的特性，增加术前肝脏中糖原的储备，在肝脏缺血再灌注期间有助于增加能量供给，从而起到减轻肝脏的损伤。何明枫等观察了对大鼠肝脏缺血再灌注损伤过程中IKK/I-κB/NF-κB信号转导通路的影响，结果发现肝脏缺血再灌注能促进胞浆内IKK2蛋白的表达，使I-κB磷酸化水解，NF-κB活化进入细胞核内介导炎症反应，损伤肝细胞。缺血前使用齐墩果酸可抑制IKK/I-κB/NF-κB信号传导通路的激活，从而发挥其对肝细胞保护作用。

目前，对齐墩果酸在抑制肾成纤维细胞和系膜细胞活化中的作用、降低UUO模型和Platt模型大鼠尿蛋白(24h尿蛋白定量、α1-MG、NAG、β2-MG、TRF)、肾功能(Scr、BUN)、减轻肾脏炎症及胶原沉积中的作用及改善肾纤维化相关基因和蛋白(TGF-β1、CTGF、CollagenIII、LN、Collagen I、FN)的作用尚未见相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供齐墩果酸的新用途，即齐墩果酸在制药中的新应用。

为解决上述技术问题，在本发明的一方面，提供齐墩果酸在制备抑制肾成纤维细胞和系膜细胞活化的药物中的应用。所述齐墩果酸抑制TGF-β1诱导的肾成纤维细胞和系膜细胞活化的有效浓度为4.56×10^-5g/ml～4.56×10^-6g/ml。

在本发明的另一方面，提供齐墩果酸在制备降低肾纤维化的药物中的应用。所述齐墩果酸降低肾纤维化的有效剂量为6mg/kg/d或7mg/kg/d。

在本发明的另一方面，提供齐墩果酸在制备改善尿蛋白的药物中的应用。所述改善尿蛋白包括改善24h尿蛋白定量、α1-MG、NAG、β2-MG、TRF。

在本发明的另一方面，提供齐墩果酸在制备改善肾功能的药物中的应用。所述改善肾功能包括改善肾功能Scr、BUN。

在本发明的另一方面，提供齐墩果酸在制备减轻肾脏炎症及胶原沉积的药物中的应用。

在本发明的另一方面，提供齐墩果酸在制备改善肾脏纤维化相关基因和蛋白的药物中的应用。所述改善肾脏纤维化相关基因和蛋白包括改善纤维化相关基因和蛋白TGF-β1、CTGF、Collagen III、LN、Collagen I、FN。