[发明专利]丹酚酸A在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明属中药领域，涉及丹酚酸A的用途，尤其涉及丹酚酸A在制药中的应用。

背景技术

肾脏纤维化，以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征，是多种慢性肾脏疾病最终结局。本质上，肾纤维化是以细胞外基质的过度积聚和沉积为特征的过程。产生基质的细胞活化是肾纤维化形成的关键。生理情况下，成纤维细胞产生适量的胶原基质充填肾单位、血管和肾被膜之间的空隙。随年龄增长肾脏体积逐渐增大，成纤维细胞主要起肾间质重塑作用。当损伤及炎症因素持续存在时，成纤维细胞增殖并产生过量的细胞外基质。新合成的成纤维胶原成分在肾组织沉积。此外，肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞是主要的产生细胞外基质的细胞。肾纤维化早期，系膜细胞和纤维母细胞发生活化，晚期出现肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化。很多细胞因子可以促进肾脏成纤维细胞和系膜细胞的活化，加速肾脏纤维化的进程，其中以转化生长因子-β1(TGF-β1)作用最强。

目前，国外对肾脏纤维化的机制研究较为深入，但是尚无安全有效的治疗肾脏纤维化的药物，而我国在该领域研究活血化瘀中药的疗效取得了一定的成绩。

丹参是唇型科植物丹参的干燥根和根茎，性苦，微寒，具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神等功效。丹酚酸A是从丹参中提取的一类既有咖啡酞缩酚酸结构又有新木脂素骨架的水溶性成分，分子式为C₂₆H₂₂O₁₀，分子量是494.45，溶于甲醇、乙醇、水。具有很强的清除自由基和抗氧化作用，其在心脏保护、抗肿瘤等方面有着显著活性。

近年来研究发现丹酚酸A还有保护肝细胞、抑制成纤维细胞增殖及抗肝纤维化的作用。刘成海等观察了丹酚酸A对大鼠肝星状细胞的影响，结果发现丹酚酸A能抑制肝星状细胞的增殖及其胶原生成率，对胶原合成的抑制可能是其抗肝纤维化的主要作用机理之一。王晓玲等观察了丹酚酸A对成纤维细胞增殖及胶原合成的影响，结果显示丹酚酸A能抑制成纤维细胞增殖及细胞内胶原合成，体外最佳作用浓度为10^-6mol/l。王润平等观察了丹酚酸A对过氧化损伤肝细胞的作用，结果显示丹酚酸A呈浓度依赖性地降低损伤肝细胞显著升高的ALT(丙氨酸氨基转移酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)、LDH(乳酸脱氢酶)和SOD(超氧化物歧化酶)活性，改善异常的AST/ALT比值。胡义扬等研究丹酚酸A的抗肝损伤、抗肝纤维化作用及其对I型胶原基因表达的影响，结果显示丹酚酸A可降低血清ALT、AST水平及肝组织Hyp(羟脯氨酸)含量，减轻肝纤维化程度，抑制I型胶原在基质中沉积。

目前，对丹酚酸A在抑制肾成纤维细胞和系膜细胞活化中的作用、降低UUO模型和Platt模型大鼠尿蛋白(24h尿蛋白定量、α1-MG、NAG、β2-MG、TRF)、肾功能(Scr、BUN)、减轻肾脏炎症及胶原沉积中的作用及改善肾纤维化相关基因和蛋白(TGF-β1、CTGF、CollagenIII、LN、Collagen I、FN)的作用尚未见相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供丹酚酸A的新用途，即丹酚酸A在制药中的新应用。

为解决上述技术问题，在本发明的一方面，提供丹酚酸A在制备抑制肾成纤维细胞和系膜细胞活化的药物中的应用。所述丹酚酸A抑制TGF-β1诱导的肾成纤维细胞和系膜细胞活化的有效浓度为4.94×10^-5g/ml～4.94×10^-6g/ml。

在本发明的另一方面，提供丹酚酸A在制备降低肾纤维化的药物中的应用。所述丹酚酸A降低肾纤维化的有效剂量为10mg/kg/d或17.1mg/kg/d。

在本发明的另一方面，提供丹酚酸A在制备改善尿蛋白的药物中的应用。所述改善尿蛋白包括改善24h尿蛋白定量、α1-MG、NAG、β2-MG、TRF。

在本发明的另一方面，提供丹酚酸A在制备改善肾功能的药物中的应用。所述改善肾功能包括改善肾功能Scr、BUN。

在本发明的另一方面，提供丹酚酸A在制备减轻肾脏炎症及胶原沉积的药物中的应用。

在本发明的另一方面，提供丹酚酸A在制备改善肾脏纤维化相关基因和蛋白的药物中的应用。所述改善肾脏纤维化相关基因和蛋白包括改善纤维化相关基因和蛋白TGF-β1、CTGF、Collagen III、LN、Collagen I、FN。