[发明专利]一种厄洛替尼及其新的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物开发技术领域，具体涉及一种一种厄洛替尼及其新的中间体的制备方法。 

背景技术

盐酸厄洛替尼(erlotinib)片，其商品名叫特罗凯(Tarceva)，是由罗氏制药公司开发的，用于治疗先前接受过至少一种化疗方案并且失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，也可以和吉西他宾联合使用，作为局部晚期、可切除性或转移性胰腺癌的一线治疗药物。它是一种表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。结构上，厄洛替尼属于喹唑啉类(Quinazoline)化合物，其化学名称为N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺。其结构式如下： 

厄洛替尼的制备方法最早见于WO96/30347，它是Pfizer开发的化合物专利中提到的合成路线如图1所示，其中，路线从原料2出发，经取代、硝化、还原后与甲酰胺关环得到化合物6（6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮），然后经草酰氯氯代得到氯代物7。最后的二合一反应是由氯代物7与间氨基苯乙炔反应生成厄洛替尼粗品，随后重结晶可得到厄洛替尼精品。 

在该路线的基础上，也有很多文献对工艺条件做了改进，如文献Molecules 2006，11，286-297中氯代使用的是POCl₃和二乙基苯胺。最后的二合一反应是由氯代物7与间氨基苯乙炔反应生成厄洛替尼粗品，总收率达到58％。该路线可以不用过柱分离而是通过重结晶制备得到高纯度的厄洛替尼产品。还有专利文献WO00/134574(EP1233948，OSI)对以上路线做了改进，其路线如下： 

该路线中基本与WO96/30347相似，但在最后一步反应时用化合物8在氢氧化钠中原位产生所需要的间氨基苯乙炔，从而在后处理中避免了过柱纯化。 

美国专利文献US6476040(EP1044969，Pfizer)提供了另外一种工艺路线： 

该路线基本与WO96/30347和WO00/134574相似，但在最后一步反应时选用化合物8先与氯代物7反应，然后在氢氧化钠中消除后得到厄洛替尼粗品。后处理采用了重结晶而不是过柱纯化。 

然而，这些路线具有以下缺陷：1)氯代试剂的用量大，对反应设备的腐蚀明显，且氯代物中间体7是不稳定的：见文献(Organic Process Research&Development 2007，vol.11，813-816；Synthetic Communications 2007，vol.37，3409-3415)；2)单个杂质含量较高：多篇文献提到，此路线做出的厄洛替尼最终产品中最大单个杂质为N-甲氧基乙基的衍生物10： 

含量较高。文献WO2009/007984按照WO96/30347所示的方法制备，终产物中该杂质含量在0.24％左右，这可能是由于制备氯代物7而引起的。 

其他有代表性的路线还包括由印度Vittal Vallya公司开发的路线（WO2007/138613和Organic Process Research&Development 2007,vol.11,813-816），该路线如图2所示，该路线完全不同于之前的路线，起始原料是从3,4-二羟基苯甲醛（CAS:139-85-5，Y660/25g，百灵威）开始的，经 成醚、转换成腈基、硝化、还原、缩合和关环等反应得到最终产物。但该路线起始原料相对较贵，成本相对较高。因此开发一条生产成本较低的，且在最终产品厄洛替尼中单个杂质含量较低的路线是必要的。 

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种厄洛替尼新的中间体，通过该中间体制备厄洛替尼生产成本较低、生产工艺中单个杂质含量较低。 

为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是： 

一种厄洛替尼中间体化合物，其特征在于所述化合物具有结构通式(I)； 

其中R₁选自H、NO₂、CN、卤原子、COOH、CF₃、SO₂CF₃；卤原子选自F、Cl。