[发明专利]五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素的衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素的衍生物及其用途。

背景技术

肝细胞损伤是各型肝病共同的病理基础，包括病毒、酒精和化学物质三大因素所引起的肝损伤。其中由化学肝毒性物质所造成的肝损伤，即化学性肝损伤，是引发多种肝脏疾病的重要始动环节，已成为继病毒性肝损伤之后的第二大肝病诱因，目前临床应用的500-1000余种中西药物以及多种化学药品，均可引起不同程度的肝病。据国内外资料报道，有20%的暴发性肝衰竭由化学药物引起。近年来，化学性肝损伤呈增加趋势，严重威胁着人们的生命健康。但目前临床上仍缺乏有效的防治药物，因而加强肝脏损伤保护研究、开展对化学性肝病的防护工作，对于提高人类健康水平具有重要意义。

目前保肝抗肝损伤的药物众多，按其作用类型可分为几大类：（1）护肝药物：肌苷、益肝灵（水飞蓟素）、VitB、VitC等；（2）缓解炎症药物：复方甘草甜素、甘力欣、强力新（强力宁）等；（3）降酶药物：联苯双酯、五味子、垂盆草等；（4）退黄药物：门冬氨酸钾镁、腺甘蛋氨酸、苯巴比妥等；（5）中草药：山豆根（肝炎灵）、苦参素等；（6）抗纤维化药物：干扰素、秋水仙碱等。有人估计目前世界上用于治疗肝炎的药物有500种之多，新药不断涌现，疗效却始终不十分确切，事实上至今尚无一种药物能真正根治肝炎。而且诸多保肝药物因其毒副作用、价格比较昂贵等问题，限制了其临床应用。因此，开发和筛选对肝脏有确切保护作用的新药，仍是一项艰巨的工作。

现代医学对各种诱因引起的肝损伤都进行了比较深入的研究，已从多方面探讨了肝损伤的发生机制，并研制开发出了膜保护剂、抗脂质过氧化剂、抗免疫反应剂等保肝药物。在我国上世纪70年代和90年代，由中国医学科学院北京药物所的刘耕陶院士等一大批科学家经过不懈的努力成功地从中药五味子中研制出了保肝降酶的慢性肝炎新药联苯双酯（DDB）和双环醇，在当今临床上为广大肝病患者带来了福音，但美中不足的就是停药会出现反弹等现象。目前，从传统中药中研发新药，仍是现代药物研发的重要途径之一。我国具有丰富的中草药资源，对其中的天然产物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物作为临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是对从传统中药五味子中提取得到的五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素进行结构修饰和改造，提供一系列五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素衍生物及其在制备抗肝细胞损伤的药物中的应用，为筛选价格低廉、疗效确切不反弹的抗肝损伤药物提供候选化合物。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素的衍生物，具有如下通式（一）的结构：

通式（一）

其中，在4取代位和/或11取代位分别卤代和/或氧化。

上述五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素的衍生物，4取代位取代基R₁₁代表氢、氯、溴、碘、甲氧基或羰基；11取代位取代基R₄代表氢、氯、溴、碘或乙酰基。

其它取代基所代表的基团分别为：所述R₁和R₂代表甲氧基，R₃代表羰基，R₈代表氢、羟基或甲氧基，R₁₂和R₁₃代表甲氧基或亚甲二氧基，R₁₄代表羟基、甲氧基或羰基。

前述五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素衍生物在制备治疗肝细胞损伤的药物中的应用。所述衍生物包括结构中的任何立体异构体或其消旋体或旋光异构体或其混合物。

上述技术方案中，通式（一）化合物的取代位如下：

与现有技术相比，本发明将五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素进行结构修饰和改造，在4取代位和/或11取代位分贝进行卤代和/或氧化，生成具有通式（一）结构的衍生物，该衍生物对由CCl₄致人肝HL-7702细胞损伤具有显著的保护作用，可作为筛选价格低廉、疗效确切不反弹的新型抗肝损伤药物特别是抗化学损伤药物的候选化合物。

具体实施方式

实施例1：五味子酚和五味子乙素C₄、C₁₁位的双氯化反应