[发明专利]蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及蟾蜍甾烯类化合物的新用途，具体是涉及蟾蜍甾烯类化合物用于制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤疾病药物的应用。

背景技术

舌癌是口腔癌中最常见的恶性肿瘤之一。口腔癌即发生在口腔的恶性肿瘤之总称，是头颈部较常见的恶性肿瘤之一，在全世界是居第六位的常见肿瘤，大部份属于鳞状上皮细胞癌，所谓的黏膜发生变异。近年来，舌癌的发病率呈逐年上升的趋势，虽然现在舌癌的诊断和治疗水平已有很大提高，但由于舌体活动频繁，舌组织淋巴及血运丰富，因而愈后较差，其生存率仍不高。目前治疗口腔黏膜恶性肿瘤国内外医学界常规采用的治疗方案为化学药物治疗、放射治疗及手术切除等，这些方案在取得一定临床疗效的同时，随着针对舌癌发生、发展及转移机制的深入研究，也因化学药物的毒副作用、放疗造成的辐射伤害，以及手术方案性器官的全切或部分切除等导致的医源性问题和相应疾病，给患者带来了巨大的痛苦，严重影响着患者的生命健康和生活质量。

中药蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍的耳后腺及皮肤腺分泌的白色浆液，经加工干燥制成。具有清热解毒、消肿止痛、开窍醒神功效。中医临床将其用于麻醉、疮疖痈肿、中暑吐泻、咽喉肿痛、牙痛、心力衰竭、癌症等。

蟾酥中含大量的蟾蜍毒素类物质，此类物质属于甾族化合物，为蟾蜍甾烯类(蟾蜍二烯内酯)，是一类在C-17β位连接六元不饱和内酯环(α-吡喃酮环)的24C强心甾类化合物，包括脂蟾毒配基、华蟾毒配基、蟾毒灵、蟾毒它灵、日蟾毒它灵(又称日蟾毒素)等。在以往的应用和研究中，蟾蜍甾烯类化合物主要用于治疗心血管系统方面的疾病，如用于增强心肌收缩力，临床上常用于治疗心衰疾病，虽然部分蟾酥制剂在临床上用于治疗白血病，胃癌肿瘤疾病，但未见有把蟾蜍甾烯类化合物用于口腔黏膜恶性肿瘤疾病，且目前的蟾蜍制剂，以粗体物入药居多，成分复杂，除含有蟾毒配基、蟾蜍毒素、吲哚类生物碱外，还含有氨基酸、还原糖、甾类、肽类等多种类型的化学成分，不良反应较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服目前蟾蜍制剂成分复杂，不良反应发生率高，提供成分清楚，质量可控，以蟾蜍甾烯类化合物为活性成分制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤疾病药物的应用。

所述的蟾蜍甾烯类化合物包括华蟾毒灵、日蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精、蟾毒它灵、去乙酰蟾毒它灵、嚏根草苷元、脂蟾毒配基和华蟾毒它灵。

其中华蟾毒灵结构式为：

本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物和药学上可接受的载体如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等制备成治疗口腔黏膜恶性肿瘤的药物。

本发明所述的药物可按药学领域常规方法制备成注射液、片剂、粉针剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种剂型。

本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物制成片剂时把蟾蜍甾烯类化合物和载体乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物制成胶囊剂时把蟾蜍甾烯类化合物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物制成颗粒剂时，把蟾蜍甾烯类化合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物制成注射液时，取蟾蜍甾烯类化合物加入生理盐水溶解然后加入活性碳，搅拌均匀，80℃加热30分钟，过滤，调节PH值，用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明，灌装，在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。

本发明所述的口腔黏膜恶性肿瘤为人舌鳞癌。

经本申请人深入研究，蟾蜍甾烯提取物和九个单体化合物华蟾毒灵、日蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精、蟾毒它灵、去乙酰蟾毒它灵、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、华蟾毒它灵体外对舌鳞癌细胞的抗癌实验，实验结果显示蟾蜍甾烯类化合物对舌鳞癌细胞具有明显的抗癌效果，并具有较好的量效关系；蟾蜍甾烯类化合物体外作用于舌鳞癌的抗癌效果强于临床上广泛用于恶性肿瘤治疗的拉帕替尼。通过对比IC50值发现华蟾毒灵具有比日蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精、蟾毒它灵、去乙酰蟾毒它灵、嚏根草苷元、脂蟾毒配基或华蟾毒它灵更好的抗口腔黏膜恶性肿瘤活性。