[发明专利]二喹唑啉二硒醚类化合物及制备方法和生物活性

说明书

技术领域

本发明属于有机硒含氮杂环喹唑啉类药物，具体来说是抗肿瘤药物二喹唑啉二硒醚类化合物及其制备方法和生物活性。

背景技术

近年来大量研究资料表明，喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。每年有大量的文献、专利、论文等报道。在医药方面，如商品化的Iressa（ZD1839）、Tarceva（OSI-774）、PD153035、PD169414等对EGFR产生抑制作用，进而表现出抗癌活性，还具有抗疟、抗肿瘤和抗HIV活性。喹唑啉类小分子化合物能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂，临床研究显示这类药物能使细胞停留在G₁期。农药方面，特别是喹唑啉肟醚类化合物具有抗烟草花叶病毒（TMV）、黄瓜花叶病毒（CMV）及其它植物病菌的活性。喹唑啉类化合物具有如此广泛的生物活性，引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。为了寻找喹唑啉类化合物的作用位点，Lim等（Lim, J. K.; Negash, K.; Hanraham, S. M.; VanBrocklin, H. F. Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43, 1183-1191）以PD 153035为先导化合物，用两种不同的方法合成了两个带[I¹²⁵]放射性标记的喹唑啉化合物，用带分光光度计检测器的HPLC测定其纯度，测得目标化合物对EGFR-TK的IC₅₀分别为0.025和0.006 nmol/L，其抑制EGFR的活性优于PD 153035；并测定了其放射活性，通过放射性跟踪测定，找到了作用位点。2002年Lee等（Lee, J. Y.; Park, Y. K.; Seo, S. H.; Yang, B. S.; Park, H.; Lee, Y. S. Arch. Pharm. Pharm.Med. Chem. 2002, 335 (10), 487-494.）报道了一类EGF受体酪氨酸激酶受体的抑制剂——7-取代-[1, 4]二氧六环[2, 3-g]喹唑啉类化合物，通过对A431细胞、HCT116细胞、SUN638细胞EGF受体酪氨酸激酶的生物测试表明，其活性优于或接近PD 153035的活性。2006年Ballard等（Ballard P, Bradbury R H, Harris C S, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16 (6), 1633–1637）设计合成了一类对EGFR具抑制活性的新型4-芳胺基喹唑啉化合物，部分目标化合物的IC₅₀在2 nmol/L以下。2007年Wissner等（Wissner A, Fraser H L, Ingalls C L, et al. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15 (11), 3635–3648）报道了一类新型4-醌胺喹唑啉化合物对EGFR表现出良好的抑制作用，部分目标化合物的IC₅₀可达2.6 nmol/L。Gong等（Gong G, Xie Y, Liu Y, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19 (4), 1191–1194）报道了一类2-噻吩取代-4-肼基取代喹唑啉类化合物，与以往发现的喹唑啉类化合物能阻断NF-κB传导活性不同，此类化合物能促进NF-κB的传导活性。