[发明专利]芳基烷酸并环磷酰胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及芳基烷酸并环磷酰胺衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。 

背景技术

氮芥类化合物是使用最早而又重要的一类抗肿瘤药，在肿瘤的治疗中占重要地位。其中，环磷酰胺抗菌谱广，毒性比其他氮芥小，广泛应用于临床，但其缺点是具有膀胱毒性。为了降低其毒副作用，国内外化学家对其进行了多方面的结构改造，发现了一些较理想的化合物，如：Telcyta (Lyttle MH, Satyam A, Hocker MD, et al. J. Med. Chem. 1994,37,1501)、苯丁酸氮芥和美法仑等。 

氮芥类抗肿瘤化合物一般分为两个部分：烷基化部分和载体部分。烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药动学性质，从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性。因此，选用不同载体的设计氮芥药物具有重要意义。文献报道了苯并环磷酰胺对大鼠L1210淋巴白血病具有一定的抗耐药性（口服，LD50 125mg/kg）（Ludeman, Susan M, Zon, Gerald. Journal of Medicinal Chemistry,1975,18(12): 1251. ），说明环磷酰胺与苯环并合可以改善药物在体内的某些药效。发明人经过大量实验研究发现，将环磷酰胺的恶磷环与芳香环并合，同时在芳香环上引入羧烃基，所得芳基烷酸并环磷酰胺衍生物即具有前药性质，又可以提高其抗癌活性、降低其毒性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种芳基烷酸并环磷酰胺衍生物，其具有良好的抗癌活性，并且毒性较低。 

本发明的另一目的在于提供上述芳基烷酸并环磷酰胺衍生物的制备方法。 

本发明的再一目的在于提供上述芳基烷酸并环磷酰胺衍生物的用途。 

以下对本发明进行详细描述。 

本发明提供以下通式I的芳基烷酸并环磷酰胺衍生物或其药学可接受的水合物、盐。结构见图1。其中，R¹为H或烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羧基、羟基、酯基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代，更优选H或与R¹相连的恶磷环上的氮原子一起形成氨基酸、氨基酸酯或氨基醇的基团；R²为H或各种取代基，更优选R²为H；q为0～4的整数，更优选q为3；n和m为1～3的整数，更优选n和m为1或3；X为Cl、OSO₂Me、OH、OSO₂Ar、Br 、OCOR，更优选X为Cl或OSO₂Me。 

本发明通式I化合物包括其立体异构体和互变异构体。 

本发明还提供了上述通式I化合物的制备方法，该方法包括： 

（1）中间体4-羟基芳烷基羧酸的合成如图2所示：

（2）中间体III的合成如图3所示： 

（3）通式I的合成如图4所示。

本发明的芳基烷酸并环磷酰胺衍生物对小鼠肝癌22（H₂₂）有明显的抑制作用，因此，本发明的芳基烷酸并环磷酰胺衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。 

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。 

具体实施方式 

实施例1

二氢-1,3,2-苯并恶磷-7-羧丙基-2-氨基，N,N-双（2-氯乙基）-3,4-二氢-，2-氧化物(1)的制备：

（1）的结构如图5所示。

在干燥反应器中，投入66.5g(0.5mol)三氯化铝和100mL二硫化碳，搅拌冷却到7-8℃，迅速投入10.8g（0.1moL）苯甲醚和10.0g(0.1moL)琥珀酸酐的混合物，30-45℃反应1小时，静止数小时，冰解，过滤，得4-甲氧基苯甲酰丙酸15.6g，收率75%，熔点148-150℃。 

反应器中投10.4g（0.05moL）4-甲氧基苯甲酰丙酸，2.4g(0.06moL)80%水合肼，加热到140℃左右，反应20分钟，降温至100℃，棕黄色固体析出，慢慢加入3.92g(0.07moL) KOH，待完全溶解后，加热至140℃脱氮，完毕，冷却，加水，盐酸调pH至酸性，析出固体，过滤，无水硫酸钠干燥，得8.2g 4-甲氧基苯基丁酸，收率85%，熔点：55-59℃。 

将4-甲氧基苯基丁酸与40%的氢溴酸溶液加热回流，后处理得4-羟基苯基丁酸。