[发明专利]可直接固体化的交联食物蛋白稳定化纳米给药系统

说明书

技术领域

本发明属药物制剂技术领域，涉及一种交联-食物蛋白稳定化纳米给药系统。，尤其涉及一种可直接“固体化“的交联化食物蛋白稳定化纳米给药系统及其制备方法。所述的给药系统主要用于促进难溶性药物的口服吸收。 

背景技术

临床治疗中，口服给药最易于为患者所接受，是药物制剂开发首选的给药途径。然而，药物本身必须具有足够的溶解性和透膜性，才能获得较高的生物利用度和临床疗效。据不完全统计，现有药物中约有50％存在溶解性问题，研究显示，采取现代药物筛选技术获得的化合物，其中大约有40％由于溶解度低被淘汰并且从未进入制剂研究阶段。难溶性药物的口服给药存在很大问题，较低的溶解度除了造成口服吸收差、生物利用度低的现象外，还可能引起个体间药效差异大、药效-剂量不成比例等问题，这已成为影响制药发展的关键因素之一。纳米技术是促进难容药物的非常有效的手段，近年来引起了全世界科学家极大的关注。但是传统的纳米递药系统由于其存在的不稳定性、毒性和低载药量等的缺陷而限制了其在临床的应用。纳米乳或纳米囊技术由于较高的载药量在药物递送系统(DDS)中有广泛应用，但是由于该系统中在制备时必须加入大量表面活性剂，长期应用会机体产生刺激反应和毒性。目前为止，该类产品的上市制剂仅有诺华的Sandimmμn Neoral(活性成分为难溶性药物环孢素A)，其主要用于治疗器官移植如预防肾、肝、心、心肺联合、肺或胰等同种异体移植的排斥反应等，同时其处方中由于大量有潜在毒性的表面活Solutol HS15，吐温和Cremophor RH40等的存在，限制了其在患者身上长期使用。 

另一方面传统的纳米给药系统为水混悬液，存在以下问题：不能长期保存、稳定性不理想、患者的依从性差等问题。为了改善其长期稳定性，冻干技术是不二的选择，但 是在冻干时必须加入大量的保护剂，如乳糖、甘露醇、海藻糖、山梨醇等，因此，为了达到同样的治疗效果，不得不加大了其给药剂量。 

鉴于现有技术存在的以上这些问题，本申请人利用食物蛋白构建一种安全、无毒和稳定性理想的新型纳米给药系统。 

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术存在的缺陷，提供一种新的交联-食物蛋白稳定化纳米给药系统，尤其涉及一种可直接“固体化“的交联化食物蛋白稳定化纳米给药系统及其制备方法。 

本发明中，利用食物蛋白构建交联化O/W新型DDS，同时利用冻干和流化床层积技术直接将其“固体化“，(“固体化“的纳米粒子可以很好地再分散于水中，同时粒径保持不变)以促进难溶性药物的吸收，同时克服了传统DDS存在的如毒性大、载药量低和稳定性差等缺点。 

本发明中，利用无毒的食物蛋白如豆蛋白、乳清蛋白和球蛋白等替代传统的表面活性剂如吐温、Cremophor RH40、Solutol HS15等构建O/W纳米系统，同时利用钙离子对其进行表面交联化；最后利用冻干和流化床层积技术将其“固体化“，提高其稳定性。 

具体而言，本发明的可直接“固体化“的交联-食物蛋白稳定化纳米给药系统，其特征在于，由油相、食物蛋白或其他球蛋白、交联剂和活性药物分子制成，其中蛋白和油相的比例为：1/10-10/1，优选比例为1/3，1/4和1/5；体系中交联剂的浓度为：0.05μmol～20μmol/ml，优选浓度为2，3，4，5μmol/ml。 

本发明中，食物蛋白和球蛋白主要选自：豆蛋白，乳清蛋白、beta-乳球蛋白、牛血清蛋(BSA)、α-乳白蛋白、11s大豆球蛋白、b-伴球蛋白、人血清蛋白(HSA)等。 

本发明中，油相主要包括长链油或中链油，选自玉米油、大豆油、花生油、橄榄油、聚葡糖甘油酯(如油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil.M 1944CS)、亚油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 2125CS)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、乙氧基化饱和甘油酯(Softigen767)、辛酸癸酸甘油三酯(Labrafac Lipophile WL 1349)、中链甘油三脂(Migly)810，812，818，829，840)等。 

本发明中，交联剂是带正电二价或三价无机离子和其他有机交联剂，选自Ca²⁺，Zn²⁺，Mg²⁺、Cu²⁺、Co²⁺、Mn²⁺、Ni²⁺、Al³⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、二氧化硅、壳聚糖、果胶或蛋黄磷脂。